研究揭示了大脑衰老的免疫驱动力

科学家已经确定了心理衰老的关键因素，并表明，通过修复免疫系统前线士兵的故障，可以预防或逆转该现象。

假设Smokey Bear失去了它，开始放火而不是扑灭森林。这粗略地描述了我们免疫系统中某些细胞的行为，这些细胞随着年龄的增长而变得越来越易怒。他们没有消灭余烬，而是点燃了慢性炎症的火焰。

生物学家长期以来一直认为减少炎症可以延缓衰老过程并延缓与年龄相关的疾病的发作，例如心脏病，阿尔茨海默氏病，癌症和身体虚弱，甚至可以阻止几乎每个人都发生的精神敏锐度逐渐丧失。

然而，究竟是什么导致免疫系统的特定细胞进入炎症性超速驾驶的问题，尚无明确的答案。

现在，斯坦福大学的研究人员认为他们有一个。如果他们在老年小鼠和人类细胞培养物中的发现适用于实际人类，那么他们就可以预示着通过药物管理的方式恢复老年人的智力。

在1月21日发表于《自然》杂志的一项研究中，研究人员将责任归咎于一组称为髓样细胞的免疫细胞。神经病学和神经科学教授，医学博士Katrin Andreasson是该研究的资深作者。其主要作者是医学博士学位的学生Paras Minhas。

在大脑，循环系统和人体外围组织中发现的髓样细胞是士兵和公园管理员。当不与传染性入侵者作斗争时，他们会忙于清理碎片，例如死细胞和聚集的蛋白质团块。向其他细胞提供营养小吃；并充当哨兵，监视病原体入侵的迹象。

但是随着年龄的增长，髓样细胞开始忽略其正常的，保护健康的功能，并采取了与不存在的敌人进行无休止的战斗，在此过程中对无辜组织造成了附带损害。

在这项研究中，阻断特定激素和髓样细胞上大量受体的相互作用足以恢复盘子和活体小鼠中小鼠和人类髓样细胞的年轻代谢和平静的气质。这种封锁还逆转了老年小鼠与年龄有关的智力下降，使它们的召回和导航技能恢复为年轻小鼠所展现的能力。

安德烈森说：“如果调节免疫系统，就会使大脑衰老。”她说，她的团队在人体细胞中进行的实验表明，在人体内进行类似的复兴可能是可能的。

髓样细胞是人体PGE2的主要来源，PGE2是一种属于前列腺素家族的激素。 PGE2在体内做很多不同的事情，例如促进炎症，有的是好事，有的并不总是那么好。 PGE2的作用取决于激素附着在哪些细胞以及这些细胞表面的几种不同受体类型中。

PGE2的一种受体类型是EP2。该受体存在于免疫细胞上，在髓样细胞上尤其丰富。与PGE2结合后，它会启动细胞内部的炎症活动。

安德里亚森（Andreasson）的研究小组从65岁以上的人那里培养了巨噬细胞，一种位于全身组织中的髓样细胞，并将它们与35岁以下的人的巨噬细胞进行了比较。他们还研究了年轻小鼠和老年小鼠的巨噬细胞。

他们观察到，较年长的小鼠和人类巨噬细胞不仅比年幼的小鼠产生更多的PGE2，而且其表面上的EP2数量也更多。 Andreasson和她的同事还证实了老年小鼠血液和大脑中PGE2水平的显着增加。

“这是双重打击-积极的反馈循环，”安德里亚森说。 PGE2-EP2结合的指数增长导致与髓样细胞炎症相关的细胞内过程加速。

研究人员表明，在人类和小鼠的髓样细胞中，这种炎症性超驱动作用是如何发生的：老年人的髓样细胞中PGE2-EP2的结合大大增加，通过重新路由葡萄糖来改变这些细胞内的能量产生，从而促进细胞内能量的产生。从消耗到存储。

研究人员发现，由于与年龄相关的PGE2-EP2结合增加，髓样细胞通过将能量来源转化为称为糖原（淀粉的动物等效物）的长葡萄糖链而不是“花费”在葡萄糖上的倾向，从而to积葡萄糖。能源生产。这种ho积以及随后的细胞长期能量消耗状态，使它们陷入发炎的愤怒之中，对衰老的组织造成了严重破坏。

她说：“这一强大的途径会推动衰老。” “它可以降档。”

斯坦福大学的科学家通过阻止小鼠骨髓细胞表面的激素受体反应来证明这一点。他们给小鼠提供了两种实验化合物中的一种，它们已知会干扰动物中PGE2-EP2的结合。他们还用这些物质孵育了培养的小鼠和人类巨噬细胞。这样做会使旧的髓样细胞像年轻的髓样细胞一样代谢葡萄糖，从而逆转了旧细胞的炎症特性。

更惊人的是，这些化合物可以逆转小鼠与年龄有关的认知能力下降。接受它们的年长小鼠在回忆和空间导航测试中的表现也与年轻的成年小鼠相同。

斯坦福大学的科学家使用的两种化合物之一即使没有穿透血脑屏障也很有效。 Andreasson说，这表明，即使重置大脑外部的髓样细胞也可以对大脑内部发生的事情产生深远的影响。

她指出，这两种化合物均未获准用于人类，尽管它们在小鼠中均未观察到，但它们可能具有毒副作用。它们为药品制造商开发可以提供给人们的化合物提供了路线图。

这项研究的其他斯坦福大学合著者是神经病学和神经病学讲师Amira Latif-Hernandez博士；生命科学研究专业人员Aarooran Durairaj和Qian Qian，博士；博士后学者阿米特·乔希（Amit Joshi）博士，埃沙·高芭（Esha Gauba）博士和王从聪（Congcong Wang）博士；前研究生Amanda Rubin，JD，PhD;医学博士研究生Joy He;研究生Miles Linde；医学生彼得·月亮； Ravi Majeti，医学博士，博士，血液学教授兼主任； Daria Mochly-Rosen博士，化学和系统生物学教授；医学博士Irving Weissman，病理学和发育生物学教授，斯坦福大学干细胞生物学研究所所长；以及神经病学和神经病学教授兼主席Frank Longo医学博士。

普林斯顿大学和东京庆应义of大学医学院的研究人员也为这项研究做出了贡献。

这项工作由美国国立卫生研究院（R01AG048232，RF1AG058047，R21NS087639、19PABH134580007、1P50AG047366，DP1DK113643和R35CA220434资助），美国心脏协会，Bright Focus，索罗斯基金会，杰拉德·J·利伯曼奖学金，霍华德·休斯医学基金会资助汉娜·格雷学院研究员计划，巴勒斯惠康基金会，斯坦福创新基金，武田药品科学前沿基金，路德维希癌症基金会，日本科学技术署，史卡利家庭倡议，陶伯家庭基金会和让·珀金斯基础。

布鲁斯·戈德曼（Bruce Goldman）是通讯办公室的科学作家。给他发电子邮件：[email protected]。

斯坦福大学医学院在其三个机构-斯坦福大学医学院，斯坦福大学保健（前身为斯坦福医院和诊所）和露西尔·帕卡德儿童医院斯坦福大学中整合了研究，医学教育和医疗保健。欲了解更多信息，请访问交流与传播办公室。公共事务站点，网址为http://mednews.stanford.edu。

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