通过表观遗传重编程逆转老化时钟

2021年1月13日|正如衰老的研究人员所知，“生日蜡烛对人类健康或长寿不是一个好的指南”。但是，基因组中有很多线索，而且正如动物研究表明的那样，某些与年龄有关的损伤可以通过去除或重新编程有问题的细胞或阻断关键蛋白的活性来逆转。

事实证明，DNA甲基化是生物年龄的一种常用生物标志物，据哈佛医学院衰老专家戴维·辛克莱尔（David Sinclair）称，DNA甲基化不仅标志着墙上的时钟，而且“实际上是控制细胞内的时间”。是4岁的生命生物科学公司的联合创始人。启示来自最近发表在《自然》杂志上的一项研究（DOI：10.1038 / s41586-020-2975-4），哈佛研究人员首次表明，基因组中的DNA甲基化模式可以安全地重置为更年轻的年龄。 。

辛克莱说，实际上，这是恢复老年小鼠年轻功能和视力的前提，他大部分成年生活都在研究与衰老相关的表观遗传变化。直到几年前，他还认为该过程是单向的，并且细胞最终失去了身份，出现了功能异常或癌变。

辛克莱说，试图让蛋白质返回到它们在年轻细胞中的位置“看起来很疯狂”。蛋白质会随着年龄相关的DNA损伤而移动，并最终到达基因组的错误位置，从而导致错误的基因被打开，但是科学家们不知道蛋白质是否可以返回原位，将指令存储在哪里，或者是否他们被存储了。

正如他在2019年的畅销书《生命周期》（Lifespan）中所述，辛克莱现在认为衰老是所谓表观遗传学变化的结果，扰乱了人体读取遗传密码的方式。他说：“我们本质上是在寻找一种抛光剂，以使细胞再次正确读取基因组。”

他解释说，辛克莱尔和他的研究人员一直专注于眼睛，部分原因是视网膜组织出生后不久就开始老化。虽然受损的视神经可以在新生儿中治愈，但在1岁儿童中这种损伤是不可逆的。

他继续说，曾是辛克莱大学学生的卢元成也对眼睛感兴趣，因为他的家人从事视力矫正业务，并将视力丧失视为“巨大的未满足需求”。 “我们认为，如果我们能够使那些视网膜细胞的年龄恢复到足够长的程度，但又不能使它们失去身份，那么如果受损的话，我们也许能够看到视神经的再生。”

其中一项基础工作是2016年由Life Biosciences联合创始人Juan Carlos Izpisua Belmonte（Salk生物研究所）进行的Cell细胞研究（DOI：10.1016 / j.cell.2016.11.052），该研究部分消除了早衰小鼠的衰老细胞标记。以及在人类细胞中，通过打开在胚胎干细胞中高度表达的“山梨因子” Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc（OSKM）。 OSKM的短期诱导改善了短寿命小鼠的衰老和适度延长寿命的标志。

辛克莱说，寿命的延长被广泛认为是“电击老鼠的假象”，因为如果治疗持续超过两天，老鼠就会死亡。尽管对人类健康的影响似乎不太可能，但他的哈佛团队决定尝试使用腺相关病毒作为媒介物，将恢复青春的OSKM基因传递给衰老小鼠的视网膜。

这项技术一直在杀死小鼠或使他们患上癌症，直到Lu决定在他的人类皮肤细胞实验中放弃c-Myc基因（一种癌基因）。 “他观察了表达OSK的[受损]细胞已经三周了，神经又以前所未有的程度向着大脑生长。”而且，这些细胞“因损伤而变老，而因治疗而变年轻”。

正如更广泛的研究小组继续在《自然》杂志上展示的那样，Yamanaka因子三者有效地使细胞年轻化，而不会导致失去其身份（即，转化为诱导性多能干细胞）或促进肿瘤的生长，即使经过一年的连续治疗小鼠的整个身体。辛克莱说，如果有的话，在整个研究过程中，小鼠的肿瘤更少。

尽管需要对小鼠进行解剖以明确测量肿瘤负荷，但辛克莱说，将继续进行这项研究，以了解表观遗传重编程技术是否可以延长寿命。

辛克莱说，研究结果的意义不仅仅在于治疗与眼睛有关的与年龄有关的疾病。衰老的研究人员发表的研究表明，其他类型的组织，包括肌肉和肾脏细胞，也可以恢复活力。

在最新的使用小鼠的研究中，发现表观遗传重编程对眼睛具有三个有益的作用：促进视神经再生，在模仿人类青光眼的条件下逆转视力丧失以及在没有青光眼的衰老动物中逆转视力丧失。从辛克莱的观点出发，后者是最重要的发现。 “这最终是一个关于在旧细胞中找到可以逆转衰老的年轻信息的故事。”

辛克莱说，这三个实验的结果都值得注意，并且“通常被认为是三个独立的过程”。这仅仅是因为衰老，急性和慢性疾病领域是很少相互讨论的独特学科。

哈佛团队正在探索一种通过解决根本原因来解决衰老疾病的新方法。据Sinclair所知，这是第一次在老年而不是幼小的动物中研究神经损伤。 “在青光眼和大多数疾病的情况下，衰老在很大程度上被认为是无关紧要的，当然我们知道青光眼是衰老的疾病。”

辛克莱说，已经部署了各种衰老时钟，包括一些研究小组自己建立的时钟，因为它们被认为是生物年龄和未来健康的最准确的预测指标。作为胚胎，细胞会形成不同的甲基化模式，以确保它们在接下来的80到100年内记住其目的。

Sinclair说，由于未知的原因，甲基可以预测地跨细胞和组织类型甚至物种从DNA碱基添加和减去。 2013年，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）（另一位生命生物科学共同创始人）表明，可以使用机器学习来找出“热点”，并根据它们位于DNA甲基化界限之上或之下的程度来预测个体寿命（基因组生物学，DOI： 10.1186 / gb-2013-14-10-r115）。

此后已开发出许多老化时钟。 “最终，我们将需要在该领域进行一些标准化，但是老化时钟并没有什么超级神秘的东西，” Sinclair说。 “我的一个研究生可能会在一天结束时给你一个。”

老龄化研究是一个快速加速的领域，表观遗传重编程有望成为一个特别活跃的研究领域。辛克莱说：“就数量而言，仍然只有十几个实验室在努力研究这个问题，但据我所知，可能还有一百多个实验室正在研究这个问题。”

他补充说，生命生物科学公司最初有四个实验室，但现在几乎每周都会有新的实验室加入。他补充说，合作者已经将工作扩展到了耳朵和眼睛以外的身体其他区域。

他继续说道：“我们还将DNA时钟测试的成本降低了几个数量级，因此[生物年龄预测]可以在数百万人身上完成。”将来，时钟老化有望成为医生军械库中的常规测试，以指导患者护理以及监测对癌症治疗的反应。

辛克莱说，哈佛大学已经向生命生物科学部门授予了与衰老研究人员使用的技术相关的两项专利。该公司已与一群世界一流的顾问组建了一支科学团队，他们开发了针对眼睛的基因疗法，该疗法将首先针对青光眼的治疗进行测试。

分子伴侣介导的自噬在衰老和与年龄有关的疾病中的作用是生命生物科学的Ana Maria Cuervo博士，医学博士，美国衰老研究所副所长所追求的另一个有前途的研究领域。阿尔伯特·爱因斯坦医学院。奎尔沃（Cuervo）最近在一次会议上报告说，禁食诱导的自噬是细胞去除不必要或功能障碍成分的天然机制，可以大大延长小鼠的寿命。她认为，这一过程的触发有一天可能有助于治疗诸如黄斑变性和老年痴呆症等疾病。

公司的第四位联合创始人Manuel Serrano博士的专长是细胞衰老和重编程，以及它们与肺，肾和心脏退化性疾病的关系。他是国际公认的科学家，为癌症和衰老研究做出了重要贡献，并在巴塞罗那研究生物医学研究所工作。