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作者通过对TrkB蛋白进行各种点突变来很好地进行假设检验，结果表明它们可以通过击键来破坏胆固醇的感知功能，提议的小分子结合和BDNF效应。根据预测残留。在结合测定和细胞膜的超高分辨率显微镜以及神经元可塑性本身的测定中可以看到这些作用。最后，在一项关键实验中，研究表明，这种突变形式的TrkB实际上可消除表达受体蛋白改变的小鼠的抗抑郁药作用。结果与您在缺乏BDNF的动物中看到的结果非常相似。该手稿有很多工作要做。
故事中的胆固醇部分也出现在这些实验中。作者观察到，在急性普伐他汀治疗下，行为影响也消失了（改变胆固醇的体内稳态，并可能对TrkB小分子结合位点产生影响，因为它感觉到总膜胆固醇的降低）。据我所见，他汀类药物的使用与抑郁之间没有关联（这并不是人们没有看过！），但这是一个有趣的事情。也许如果有一种效果，那是短暂的，因为大脑随后将其胆固醇水平恢复到了更可接受的范围？未知。
总而言之，这是一篇出色的，发人深省的论文，有很多证据支持它。如果这些结果能够经受进一步的实验-相信我，将会有大量的实验-那么这是我们对抑郁症的理解的重大进步。这将是非常非常好的消息。我从从事CNS药物化学的制药行业开始，对我们对这种疾病的了解甚少而感到恐惧。它花费了数十年的时间，但也许已经打开了一个电灯开关。希望如此。
鉴于您的摘要和快速浏览的内容，鉴于我相当生锈的神经化学，我将不得不回过头来仔细阅读论文。
但是从表面上看，它通过数十年来治疗抑郁症的经典小分子药理学来推动马车和马匹。难道所有这些研究人员以及试图寻找更好的再摄取抑制剂等的药物发现化学家都花了全部精力研究副作用而不是病因机制吗？
看起来不是。如果您要进行基于靶标的药物发现，最好确定该靶标。
关于他汀类药物–是否可以提供有关亲水性和亲脂性他汀类药物之间区别的见解？我最初使用亲脂性他汀类药物，但由于可能与我有家族史的帕金森氏症相关，因此将PCP改为亲水性。
我看到有一个2018年的研究，发现这两种类型之间的抑郁症没有显着差异，但我想知道这项工作是否有任何可能的关联，例如帕金森的任何光线。
大约27年前，一家我工作的小公司正在通过另一个嬗变来生存。我们成为一个高吞吐量筛选/组合化学公司。首席执行官讲述了一个关于如何讨论我们不知道我们在做的事情的时候讲述了一个故事，我们可能真的弄清楚我们在做什么。我自愿成为Combi-Chem侧的技术领先。无论如何，我们设法在1994年的Lilly购买了，不久之后，我们参观了Bryan Malloy（https://en.wikipedia.org/wiki/bryan_molloy），这位Prozac的发明者们来看他的东西公司已购买。我遇到了布莱恩，我们有一个可爱的聊天。但是，他让我知道他认为我们所做的事情并不比“在风中撒尿”更好。
这种机制是否在氯胺酮抗抑制剂结果上脱光？具体而言，为什么氯胺酮似乎在小时内具有抗抑郁症结果，而其他抗抑郁药需要数周？
“已经知道几十年来，典型广告的临床反应仅在几天或几周的治疗后达到，但这种延误的原因仍然是一个谜。一项解释一直解释，广告引起的神经元塑性过程可能需要时间发展。然而，发现KET的快速作用，也依赖于可塑性，破坏了这种解释。 ...值得注意地，在慢性治疗期间达到和需要典型广告的微摩尔浓度，......重要的是，典型的广告逐渐积聚在大脑中，在几周的治疗后达到高原......表明当药物达到足够高的脑浓度以与低亲和力结合靶标相互作用时，才能实现临床反应，例如TRKB。在快速代谢者或遵守有限的患者中可能无法达到足够的浓度，这可能导致未能应对。另一方面，Ket易于渗透到大脑上以迅速达到足够的突触浓度。因此，TRKB绑定所需的大脑浓度的逐渐增加可能是为什么典型广告需要很长时间才能采取行动的至少一个解释，而KET的快速脑渗透使得能够快速行动。 “
我想知道这是否与他汀类药物转变为ragemonsters https://www.bbc.com/future/article/20200108-tho-we-are
食欲不失抑郁症的症状吗？小心你潜入你的问题的假设。
不一定 - 有些抑郁症会因为吃而过饱，是他们唯一得到舒适的东西。抑郁症的人类暴饮暴食的越常见是抗抑郁药物的副作用。几乎所有人都让患者贪婪地饿死！
我确实想知道胆固醇是否参与其中，这就是为什么吃高脂食物感觉如此好！
我想你错过了我的观点。 “有些抑郁症会暴饮暴食……”与他的“抑郁症患者想吃很多……”相比，我只是指出“你为什么打败妻子？”情况。至少有一些抑郁症会导致食欲不振，这或使它过于笼统或完全错误。您所说的“不一定”是什么意思？如果A在某些人中导致B，则B是A的症状。它不必一对一。
对不起，如果我错过了你的意思。我的意思是，沮丧的人并不总是食欲不振。特别是如果他们正在接受药物治疗
如今，患有严重精神健康问题的人的肥胖是一个主要问题。高剂量的抗抑郁药和第二代抗精神病药加上缺乏活动引起的食欲增加可导致体重迅速大量增加
另外，我认为我们需要确保我们不会混淆我们的因果关系。考虑到与肥胖相关的社会耻辱感，我认为肥胖很可能是导致抑郁症的诱因，而未必相反。
因此，几十年前我在接受培训时曾参加过一次高级培训，他指出了这一点：想知道为什么在降低血脂的研究中您经常会看到因事故而死亡的人数。瑞典监狱的研究表明，胆固醇含量低是犯罪行为。他的观点是，任何一个人为了生存而冒险冒险的信号都必须是长期的饮食信号。例如，如果您现在的FBS偏低，那么追捕那只大老虎就没有任何意义。但是，如果您饿死了怎么办？
这似乎是驱动啮齿动物抑郁行为模型的生物学相关因素的良好证据。但是众所周知，这些行为模型是不可靠的（并且不足为奇）。尽管如此，在大多数情况下，您的公司都会希望您在将某些东西带入诊所之前表现出某种啮齿动物的“功效”，因此，市售的抗抑郁药会达到这个目标是有道理的。这个目标很可能根本不会转化为人类。
很好的一点是，抑郁症的动物模型非常差。我要补充一点的事实是，（在研究中使用的）强迫游泳测试可以检测出像SSRI这样的抗抑郁药的即时作用，那么，对于研究持续数周发展起来的“真实”抗抑郁作用又如何有效呢？
吉哌隆和其他有关5-羟色胺受体亚型的激动剂的研究失败了很多。这可以解释原因。
微摩尔结合足够吗？我对有效剂量的大脑中这些不同分子所期望的集中方式不太了解。
Karson等人，《人脑氟西汀浓度》。神经精神病学和临床神经科学杂志。 2016 v5（3）：322–329
这些药物中的任何一种是否都以推荐剂量达到脑组织中的微摩尔浓度？
精心包装的故事。唯一与抑郁症有关的真实证据是突变研究，表明抗抑郁作用降低。但这可能是多种潜在的机制，甚至不必是同一因果链的一部分。这篇博文太过耸人听闻了。
第一个错误是假设抗抑郁药“起作用”。也就是说，它们实际上可以缓解或逆转抑郁。如果他们不能有效地完成这项基本任务，并且有大量证据表明它们对抑郁症的影响微乎其微（如果存在的话）。这些研究人员最有可能发掘出不良反应的来源。但是，不要让这打断了奇迹般的治愈方法。
单胺假说在几十年前被证实。 Hinz，M.，Stein，A.，＆amp; Uncini，T.（2012年）。单胺假说的抹黑。国际普通医学杂志，第5卷，第135-142页。 http://doi.org/10.2147/IJGM.S27824016/j.beth.2016.09.003。
这是否意味着这么多抗抑郁药影响单胺只是巧合？
对于长期使用抗抑郁药，微摩尔剂量的确在合理范围内。从图中可以看出，部分结合（尤其是在高胆固醇区域，如突触等）的亲和力应该比那高得多。
尽管啮齿动物模型受到限制，但根据分子数据得出的结果还是很强的。这不是最终的结果，也不是应该在所有屋顶上吹牛的东西，但是绝对可以很好地支持它，并且需要做更多的工作。这肯定是一个很好的假设。
同样，“ Iatrogenia”抗抑郁药对轻度至中度抑郁症的长期疗效有疑问。但是宣称他们对重度抑郁症没有影响是完全反事实的，在那方面他们肯定会起到很大作用。这是单胺效应长期困扰的领域。
这可能是一个非常有趣的发现，并可以解释诊所中发现的许多差异。花了多年时间研究AD的发展，总是让我感到困扰的是，似乎有一种假设行为，那就是假定急性再摄取效应随后转化为长期临床疗效。这也可以解释直接血清素激动剂的功效有限。正如我多年来发现的那样，选择性仅与您寻找或知道的目标数量一样好！
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