EMA COVID-19数据泄漏，以及它告诉我们MRNA不稳定的内容

泄露的文件表明，一些早期商业批次的PFizer-Biontech的Covid-19疫苗的完整MRNA水平低于预期的，促进关于如何评估这部小型疫苗平台的更广泛的问题，写Serena Tinari

由于它在12月份对辉瑞 - 比翁科技植物疫苗进行了分析，欧洲药物局（EMA）是网络攻击的受害者。 1来自原子能机构审查的40多个兆字节的分类信息发表在黑暗的网络上，以及一些记者 - 包括来自全球的BMJ和学者，被送到泄漏副本。他们来自匿名电子邮件帐户，大多数与发件人互动的努力都是不成功的。没有一个发件人揭示了他们的身份，EMA表示正在追求刑事调查。

BMJ审查了这些文件，表明监管机构在为商业生产开发的疫苗中批次出现出意外的少量完整mRNA。

EMA科学家任务，确保了生产质量 - 辉瑞提交给EMA的化学，制造和控制方面，担心EMA担心“成品中存在的截断和改性的mRNA物种”。在泄露到BMJ的许多文件中，一封11月23日由高级EMA官员的电子邮件概述了一系列问题。简而言之，商业制造业不生产预期规格的疫苗，监管机构不确定含义。 EMA通过向辉瑞提交两个“主要反对”，以及其所需的一系列其他问题。

该电子邮件在临床批次之间识别“％RNA完整性/截断物种”的显着差异，提出的商业批次 - 从约78％到55％。电子邮件说，根本原因未知，并且这种RNA损失对疫苗的安全性和疫苗的疗效的影响是“尚未定义的”。

最终，12月21日，EMA授权辉瑞公司的疫苗。该机构的公共评估报告，在其网站上发表的技术文件，注意到，“本药品的质量，在当前（Covid-19）大流行的紧急环境中提交的，被认为是足够的一致和可接受的。” 2

目前尚不清楚该机构的担忧是满意的。根据11月25日的泄露电子邮件之一，积极的消息来自美国的一个未公开的来源：“最新的批量表明，％完整的RNA重新回到大约70-75％，这使我们谨慎乐观乐观乐观乐观发表这个问题，“电子邮件说。

目前还不清楚11月的事件是否构成了MRNA疫苗的商业制造中的近似小姐。

EMA表示，泄露的信息是部分篡改的，在“单个电子邮件是真实的，选择和聚合来自不同用户的数据的声明中解释，已经创建了多个文件夹和邮箱的屏幕截图，并且犯罪者添加了附加标题。” 3.

但文件提供更广泛的医学界，有机会反思新型mRNA疫苗的质量保证的复杂性，其中包括来自mRNA和载体脂质的量化和完整性来测量粒度分布和封装效率的一切。特别关注的是RNA不稳定性，与迄今为止临床群落的所有mRNA疫苗相关的最重要的变量之一。这是一个不仅仅是辉瑞 - Biontech的疫苗，而且还向伦敦帝国学院追求的现代人，Curevac等人提供的那些问题，也是辉瑞 - Biontech的疫苗，也是由现代人，Curevac等，4以及“第二代”疫苗。 5.

RNA不稳定性是研究人员开发基于核酸的疫苗的最大障碍之一。这是技术严格的冷链要求的主要原因，并通过将mRNA包装在脂质纳米颗粒（盒子）中来解决。

“完整的，完整的mRNA分子对于其作为疫苗的效力至关重要，”Biopharmaceutics Daan J.A教授。 Crommelin及其同事在去年年底的制药科学杂志中写道。 “即使是沿mRNA链的任何地方的微小降解反应，也可以严重缓慢或停止正常的平移性能，从而导致靶抗原的不完全表达。” 6.

Crommelin及其同事们注意，尚未制定了基于mRNA的疫苗的具体监管指导，并澄清当前标准的BMJ试图不成功。

BMJ要求辉瑞，现代和Curevac，以及几个调节器，他们认为对Covid-19的疫苗可接受的百分比百分点。没有任何细节。

英国药品监管机构的药品和医疗保健制品监管机构承认缺乏指定的RNA完整性百分比，但拒绝提供进一步的细节。 “规范限制验收标准是商业机构的，”该机构在电子邮件中表示。

美国食品和药物管理局（FDA）指示BMJ阅读其指导文件7 8及其对辉瑞的疫苗的审查，但其中没有这些则指定原子能机构需要的RNA百分比。要求发表评论，监管机构指出辉瑞公司：“您在FDA审查备忘录中未解决的信息，应向PFizer定向。”

在随后的通信中，加拿大FDA，EMA和加拿大政府部门卫生部门所有这些都表示与可接受性标准相关的具体信息是保密的。

然而，EMA确实确认，疫苗疗效取决于存在适当量的完整mRNA。在首次提高闹钟的商业批次的情况下，该机构告诉BMJ，截短的mRNA水平“和截短的mRNA产生的潜在蛋白的量将太低，不能构成安全风险。” EMA没有评论截短的mRNA可能会影响功效。该问题令人满意地解决，该机构在制造商提供了进一步信息时强调。

卫生加拿大告诉BMJ，辉瑞已经对商业疫苗批次的完整性降低的根本原因进行了调查，并在其流程中进行了变化，以确保完整性得到改善并符合对临床试验批次所看到的内容。“加拿大卫生说，这三家机构随后确定了“没有担心RNA完整性或任何其他产品规格”。

泄露文件中的通信表明，FDA，健康加拿大和EMA在临床合格规范的百分比百分比诚信上对齐。保健加拿大已确认该监管机构“共同合作以对准这些要求”，但所有各机构都拒绝与BMJ任何细节与这些信息进行商业敏感性。

辉瑞也拒绝发表评论它的旨在的百分比百分比，也不会解决关于在某些批次中出现意外低百分比mRNA诚信的原因的问题，留下了开放的问题。辉瑞强调：“每批疫苗都是由官方药用控制实验室 - 在德国保罗艾尔利希研究所进行测试 - 在最终产品释放之前。因此，欧洲市场上放置在市场上的所有疫苗剂量的质量已被双重测试，以确保遵守与监管机构同意的规范。“

Moderna的首席企业事务官Ray Jordan拒绝回应任何BMJ的问题，陈述：“此时，现代人不会对这些主题提供额外的评论。”

Curevac，其MRNA疫苗于2月10日提交了EMA的“滚动审查”，10告诉BMJ“很快提供详细信息。”

信息短缺可能反映缺乏确定性，即使在监管机构中，如何评估本新技术的证据。 Crommelin教授告诉BMJ，“对于小，低分子量产物，活性药物成分完整性通常接近100％。”

三十年前构思，基于RNA的治疗方法11对其理论潜力转化为“按需药品工厂”的理论潜力，长期激发了想象力。 12但尽管生物技术行业的投资重量，但是通过mRNA的脆弱性不断阻碍替补床旁的翻译。

多年来，研究人员试图通过在聚合物，脂质或无机材料制成的纳米载体中封装mRNA来解决内在的不稳定性。纯粹的纳米颗粒（LNP）由Moderna，Pfizer-Biontech，Curevac和伦敦帝国学院为他们的Covid-19疫苗选择。这引起了制药生物技术领域的专家注意力，其中一些人提出了对进一步未知的担忧。

在BMJ.com上发布的快速反应，JW ULM，发表于治疗媒介的组织靶向的基因治疗专家，13提出了关于LNPS的生物分布的担忧：“目前，已经报告了对组织定位的情况相对较少用于加入SARS-COV-2穗蛋白编码的信使RNA的LNP，并且在注射后脂质体纳米颗粒进行更具体的信息至关重要。“ 14.

乌尔姆告诉BMJ：“辉瑞 - 比翁蒂科和现代人采取了迅速扩大制造这种新型系统的迅速时尚，这是一种真正的具有里程碑意义的技术成就。然而，具有独立实验室确认的药代动力学研究对于确定潜在的细胞毒性和宏观毒性至关重要，特别是鉴于月份或多年来的增强剂的可能性，因为MRNA疫苗有效载荷的组织运输模式将确定哪些细胞和组织被杀死通过每轮细胞毒性T细胞。“鉴于LNP配方的变异，目前尚不清楚先前的动物实验是如何回答这个问题。

BMJ与本文联系的监管机构和制造商不希望解决ULM快速响应所提出的任何问题。 竞争利益：我已经阅读并理解了关于利益宣言的BMJ集团政策，并没有有关申报的相关利益。 本文是根据BMJ＆＃39;在Covid-19大流行期间的网站和条件的基本条款和条件使用，或直到BMJ确定。 您可以使用，下载和打印为任何合法的非商业目的（包括文本和数据挖掘）提供的文章，并提供所有版权通知和商标。 https://bmj.com/coronavirus/usage 查看摘要