论流感流行病学（2008）

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质疑普遍接受的假设意味着问一下，＆＃34;证据实际上显示了什么？因此，我们问道，是否有任何受控人类研究，试图恶性流感传播？受限空间中的爆发的自然研究是否证明了恶劣的传播，或者它们与另一种传播方式兼容吗？是否有一种易于可测量的串行间隔（索引案例和次要案件之间的中值时间），对建立生病到井传输至关重要？在家庭中测量二次攻击率（主要病例后的家庭成员百分比）暗示一种高度传染性病毒？流感的动物模型告诉我们什么？

当前的理论是否解释了爆炸性发作，然后突然消失的流行病，尽管有丰富的潜在受害者缺乏适应性免疫的潜在受害者[15]？为什么英国的流行模式在四个世纪中没有改变，几个世纪以来，人类运输速度越来越大[16]？如果每个连续的流行病增加了畜群免疫力和出生的孩子，自上次疫情是非免疫，为什么在连续流行病中感染的人的平均年龄逐渐降低[17]？为什么法国和美国连续25个连续流行病的高峰发生在彼此四天的平均值中[18]？

审查1918年大流行的Sobering Inograph的Jordan＆＃39;毫无疑问，令人怀疑的小空间令人怀疑，近乎人类的相互作用传播流感[19]。此外，实验室证据毫无疑问，液滴或气溶胶可以传播流感;含有高剂量病毒的液滴，或含有更低剂量的气溶胶，两者都可以导致对来自人的人感染[20]。

在理性感染后，患病的受试者会发生两到四天;也就是说，潜伏期约为三天。但是，重要的是要记住潜伏期仅告诉我们序列间隔应该是什么，而不是它的序列间隔。此外，在实验室中的人类感染诱导只能告诉我们这种感染是可能的;它没有告诉我们谁在自然界中感染了良好。

明显的候选人是生病。然而，Edgar Hope-Simpson争辩说，扩展间隔，二次攻击率和流感的其他流行病学方面的现存文献与病于良好的传输作为通常的传染模式不兼容。在1992年的书中，在考虑所有已知的流行病学因素之后，他向流感传播的全面，令人垂涎的和完全不同的模型，一大堆依赖于深远，甚至控制，太阳辐射的影响。此外，同意病人可能感染井，希望辛普森＆＃39; S的主要假设是流行性流感常常通过一系列来自少数高度传染性的，但普遍的症状 - 潜在的运营商宣传的流行性流行性流动性繁殖＆＃34的传染性;季节刺激。＆＃34;

相比之下，Kilbourne＆＃39; s 1987的文本 - 没有提及他的流行病学章节中的串行间隔或二次攻击率 - 总结，＆＃34;关于从疾病的病情那些与疾病的流感的可通知有任何疑问，限制或孤立的人口＆＃34; [21]。 （第269页）如下所述，自然主义研究Kilbourne是指肯定表示人类相互作用促进流感的传播。然而，这些自然主义研究只是假设第一个患病的疾病是指数案例。显然，前面的B不证明B.

Hope-Simpson＆＃39;模型理论为一个未认定的＆＃34;季节性刺激，＆＃34;无束缚地束缚到太阳辐射，基本上控制了流感的季节性。最近的证据表明＆＃34;季节性刺激＆＃34;可能是对先天免疫的抗微生物肽（AMPS）系统的季节性损伤[22]，由25-羟基 - 维生素D [25（OH）D]水平的剧烈季节性波动引起的损伤[23]。 （图1）维生素D对先天免疫具有深远影响的证据是迅速生长的[24]。

在1958岁时，男性（黑暗阴影，N = 3723）和女性（浅色，n = 3712）中的血清25-羟基乙酰胺D [25）OH）D]浓度的几何平均月变异。25（哦）D水平在ng / ml中;转换为Nmol / L，乘以2.5。改编起：Hypponen E，Power C：45岁的英国成年人的下钙胺素D：全国范围的膳食和生活方式预测因子研究。 AM J Clin Nutr 2007,85：860-868。以美国营养学会的善意允许。

事实上，Aloia和Li-Ng提出了一种从随机对照试验（RCT）的戏剧性维生素D预防效应的证据表明[25]。在其原始三年RCT的副作用问题的HOC分析中，他们发现了104次后绝经后非洲裔美国女性维生素D可能报告感冒和流感症状的可能性小于104个安慰剂对照。低剂量（800 IU / Day）不仅减少了报告的发病率，它废除了据报道的感冒和流感的季节性。在其审判的去年期间给出的更高剂量（2000 IU /日），几乎消除了所有感冒或流感的报告。 （图2）关于维生素D＆＃39的最新发现在调用感染的作用机制[26] LED科学新闻表明维生素D是＆＃34;抗生素维生素＆＃34; [27]主要原因是其对先天免疫的强大影响。

季节报告的感冒/流感症状的发病率。安慰剂组（轻微阴影）的104名受试者报告了冬季最症状的感冒和流感症状。虽然每天800 IU（中级阴影），104个测试科目可能会在夏天患病的可能生病。在审判的最后一年中，只有104个测试受试者中只有一个感冒/流感症状，当时他们每天服用2,000天（黑暗着色）。改编起：Aloia JF，Li-Ng M：流行性流感和维生素D.蛇癫痫发情2007; 135：1095-1096。 （剑桥大学授权转载）。

与自适应豁免不同，先天免疫力是主体防御的分支，＆＃34;硬连线＆＃34;利用遗传编码的效应器迅速对微生物进行响应，该效应器可以在抗原之前准备通过抗原激活。活化剂包括完整的微生物，病原体相关分子模式（PAMPs），以及在组织损伤期间释放的宿主细胞成分。效果源，最好的研究是抗微生物肽（AMPS）[28]。

上皮组织和吞噬血细胞都产生安培;它们对细菌，真菌和病毒表现出快速和广谱的抗微生物活性[29]。通常，它们通过迅速和不可逆转地损害微生物靶标的脂蛋白膜，包括包膜病毒，如流感[30]。其他放大器，例如人β防御素3，通过凝集素状相互作用将相关的碳水化合物与Haemagglutinin结合，抑制流感Haemagglutinin A介导的融合液[31]。

AMPS通过产生敌对抗微生物屏蔽来保护粘膜上皮表面。上皮细胞分泌它们组成养成的流体层，该流体薄层，其位于上皮的顶端表面上方，而是低于粘性粘液层。为了有效地进入显上皮，例如流感，必须穿透粘液屏障，然后在与上皮表面立即接触的流体中存在的安培造成的损伤。如果这种本组成型屏障被突破，微生物与上皮和/或局部组织损伤的结合迅速引起高浓度的特异性诱导安培的表达，例如人β-defensin 2和Cathelicin，提供A＆＃34;背部 - ＆＃34;抗微生物屏蔽。这些诱导的AMPS还充当巨噬细胞和中性粒细胞的化学引诱剂，其在微生物突破部位的立即存在下存在[28-30]。此外，Cathelicidin通过触发上皮生长和血管生成来起着上皮修复作用[32]。

维生素D在先天免疫系统中的关键作用仅被发现最近[33,34]。上皮细胞和巨噬细胞在暴露于微生物时增加抗菌癌的表达，依赖于维生素D.病原体微生物的存在的表达，就像栖息着上气道的共生一样，刺激转化25的羟基化酶的产生（OH）D至1,25（OH）2D，Seco-类固醇激素。这又迅速激活涉及防御的一套基因[35]。

在巨噬细胞中，维生素D的存在也似乎抑制了促炎细胞因子，干扰素γ，TNFα和IL12，并降低了几种PAMP受体的细胞表达。在表皮中，维生素D诱导额外的PAMP受体，使角质形成细胞能够识别和响应微生物[36]。因此，维生素D似乎增强了上皮的局部能力，以产生内源性抗生素，同时 - 抑制适应性免疫反应的某些臂，尤其是那些对急性炎症的症状和症状负责的人，例如细胞因子流感迅速杀死时，风暴手术。

特别注意的是，并非所有动物都似乎取决于维生素D，用于他们的天生的免疫电路。小鼠，大鼠和狗的水平素基因缺乏维生素D受体结合位点，并且不需要表达维生素D [34]。因此，人们无法将维生素D的作用从这些动物的研究中发挥作用。

非洲裔美国人的维生素25（OH）D的血浆水平，已知低于白色皮肤个体，不足以完全刺激天生免疫系统内的维生素D依赖性抗微生物电路。然而，添加25（OH）D恢复了依赖电路，大大增强了安培的表达[37]。在深色皮肤个体中高浓度的黑素素屏蔽了在皮肤中产生维生素D所需的紫外线辐射的角质形成细胞[38]。此外，皮肤中的维生素D的生产减少了衰老[39]。因此，在许多深色皮肤和老年人的人中，有先天免疫的相对但易纠正的 - 缺陷可能存在于冬季。

因为人类从阳光暴露而不是饮食中获得大多数维生素D，所以人口的不同百分比是维生素D缺乏缺乏，随时在任何季节，在任何季节，虽然冬季的百分比较高，但在老年人中，在肥胖的情况下，在太阳剥夺，在黑暗的皮肤中，在更多的口头群体中[40,41]。然而，维生素D水平的季节性变化甚至发生在赤道[42]周围[42]，并且在赤道纬度地区发生广泛的维生素D缺乏症[43]，可能是由于太阳避免[44]，雨季[45]和空气污染[46 ]。例如，在冬季，香港婴儿的研究显示约为25（OH）D水分小于20ng / ml [47]。即使在夏天，少数婴儿的水平高于30 Ng / ml，现在许多专家现在认为低于最佳范围的下限[40,41,48,49]。 AS 25（OH）D水平影响天生的免疫力，那么大多数人群的不同百分比 - 甚至赤道 - 甚至赤道 - 在任何给定时间都会受损，以及该百分比的不同季节性变化。这种损伤对流感传播的影响是未知的。

2003年，Bridges等审查了流感传播和发现＆＃34;没有人类实验研究，在英语文学中发表了划分的流感的人的传播。这与rhinovirus和RSV传输的几项优雅人类研究相反，鲜明对比...＆＃34; [50]。 （第1097页）

然而，根据1918年大流行的令人恐惧的专着的说法，有五次尝试在大流行之后的绝望日展示病人到井流感传播，所有人都是＆＃34;奇异的毫无毫无毫无毫无毫无果实。 [19]。 （第441页）Jordan报道，尽管具有许多急性流感患者，在其疾病的各个阶段，仔细咳嗽，吐痰和呼吸的组合总共患有众多急性生病的患者，但所有五项研究都未能支持恶劣的传播。 ＆gt; 150孔患者[51-55]。

Rosenau＆＃39;工作是最大的研究，说明了志愿者的勇气的尝试和显着作用[52]。 1919年 - 在一系列实验中 - 美国和六名同事于美国公共卫生服务试图感染100＆＃34;从海军上获得的志愿者。＆＃34;他报告所有志愿者都是＆＃34;最易感的年龄，＆＃34;没有报道1918年的流感症状。即，来自我们可以引起的最谨慎的历史，他们没有说明任何善意的攻击，＆＃34;在去年。作者然后选择来自A＆＃34患者的流感捐助者;独特的焦点或流感爆发，有时在一所拥有100例的学校流行病，从中选择典型的病例，以防止诊断流感的错误。＆ ＃34; Rosenau每次尝试获得早期患病的捐赠者，＆＃34;少数捐助者都在疾病的第一天。其他人在疾病的第二天或第三天。＆＃34;

＆＃34;然后我们继续转移从疾病病例中获得的病毒; 也就是说，我们收集了口腔和鼻子的物质和粘液分泌物，从（19）的伤害案件中的鼻子和支气管 ......