mRNA疫苗 - 疫苗学中的新时代（2018年）

MRNA疫苗最近的改进法令增加蛋白翻译，调节先天和适应性免疫原性并改善递送。

mRNA疫苗引发了患有流感病毒，Zika病毒，狂犬病病毒等动物模型中的传染病靶标的强大免疫力，特别是近年来，使用脂质包封或裸露的序列优化mRNA。

在许多癌症临床试验中使用了多种MRNA癌疫苗的多种方法，包括树突状细胞疫苗和各种类型的直接注射mRNA，其中一些有前途的结果显示出在某些情况下显示抗原特异性T细胞应答和延长无病生存率。

治疗考虑因素和挑战包括扩大良好的制造实践（GMP）生产，建立法规，进一步记录安全性和效果增加。

重要的未来研究方向将进行比较和阐明各种mRNA疫苗平台激活的免疫途径，以改善基于这些机制的电流方法，并开始对额外疾病目标进行新的临床试验。

MRNA疫苗代表了常规疫苗方法的有希望的替代方案，因为它们的效力高，能力的快速发展和低成本制造和安全管理的潜力。然而，它们的应用直到最近受到mRNA的体内递送的不稳定性和效率低度的限制。最近的技术进步现在在很大程度上克服了这些问题，并且对传染病和几种类型的癌症的多个mRNA疫苗平台已经证明了动物模型和人类的令人鼓舞的结果。本综述提供了MRNA疫苗的详细概述，并考虑到推进这一有前途的疫苗平台以普遍进行治疗使用的未来方向和挑战。

疫苗可以防止数百万疾病，每年挽救众多生命1.由于广泛的疫苗使用，SmallPox病毒已经完全消除，脊髓灰质炎，麻疹和其他儿童疾病的发生率在世界各地已经大大降低了2.常规疫苗方法，如活病毒和灭活病原体和亚基疫苗，为各种危险疾病提供耐用的保护3.尽管如此，仍然存在危害各种传染病的疫苗开发的主要障碍，尤其是那些能够逃避的人适应性免疫应答4.此外，对于大多数新兴的病毒疫苗，主要障碍不是传统方法的有效性，而是需要更快的发展和大规模部署。最后，传统的疫苗方法可能不适用于非传染病，例如癌症。因此，迫切需要开发更多有效和多功能的疫苗平台。

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这一主题在上一届审查14,15中已广泛讨论;因此，我们简要概括了关键发现（框1）。侧翼的5'和3'UTR元素深刻地影响mRNA的稳定性和翻译，这两者都是疫苗的关键问题。这些调节序列可以源自病毒或真核基因，大大增加治疗性mRNA 23,24的半衰期和表达。需要5'帽结构，以获得MRNA 25的有效蛋白质产生。各种版本的5'帽可以是在使用痘苗病毒封端酶26或通过掺入合成帽或抗反向帽类似物27,28的转录反应期间或之后添加。聚（a）尾部在mRNA平移和稳定性25中也起着重要的调节作用;因此，必须直接从编码DNA模板或使用聚（a）聚合酶，将优化的聚（a）24添加到mRNA中。密码子使用另外对蛋白翻译产生影响。用常规使用具有丰富的同义密码子的稀有密码子在细胞溶胶中替换具有丰富的同义码子是一种常见的做法，以增加MRNA 29的蛋白质产生，尽管该模型的准确性受到质疑30. G：C含量的富集构成另一种形式的序列形式已经显示的优化在体外31和体内12中增加稳态mRNA水平和蛋白质表达。

尽管可以通过改变密码子组合物或通过引入修饰的核苷（下面讨论）来阳性调节蛋白质表达，但是这些形式的序列工程也可能影响mRNA二级结构32，这是翻译和同时蛋白质折叠33的动力学和准确性34和替代阅读框架30中存在的隐秘T细胞表位的表达。所有这些因素可能会影响免疫应答的幅度或特异性。

目前使用许多技术来改善mRNA的药理学方面。下面概述了所使用的各种mRNA修饰及其影响。

•合成帽类似物和封端酶26,27通过与真核翻译引发因子4e的结合（EIF4E）稳定mRNA并增加蛋白质转换

•5' - 未转换区域（UTR）中的调节元件和3'-UTR 23稳定mRNA并增加蛋白翻译

•分离和/或纯化技术：RNase III处理（N.P.和D.W.，未发布的观察）和快速蛋白质液相色谱（FPLC）纯化13降低免疫活化和增加翻译

•靶细胞的调节：翻译引发因子和其他方法的共同递送改变平移和免疫原性

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示出了常用的递送方法和用于MRNA疫苗的载体分子以及用于颗粒复合物的典型直径：裸体mRNA（部分A）; 具有体内电穿孔的裸体mRNA（部分 ......