嗅觉受体的秘密工作首次透露

气味，而不是视线，统治大多数动物的至高无上。它允许他们找到食物，避免危险和吸引伴侣;它占据了他们的看法并指导了他们的行为;它决定了如何解释和回应周围的感官信息的洪水。

“我们如何作为与化学的生物生物接口，对理解我们是谁以及我们如何导航宇宙来说，这是非常重要的，”哈佛医学院神经生理学家鲍勃Datta说。

然而，嗅觉也可能是我们的感官最不懂的理解，部分原因是它必须估计的输入的复杂性。我们可能标记为单一的气味 - 早上咖啡的味道，夏季风暴后的湿草，洗发水或香水 - 通常是数百种化学品的混合物。对于一种动物来检测和区分作为其存活的关键的许多气味，其嗅觉感觉神经元的受体有限的曲目必须以某种方式识别大量化合物。因此，个体受体必须能够应对许多不同的，看似无关的气味分子。

这种多功能性与控制选择性化学相互作用倾向于工作的传统锁定和关键模型有所差不多。 “在高中生物学中，这就是我了解的关于配体 - 受体相互作用的内容，”Rutgers大学的分子生物学家Annika Barber说。 “有些东西必须精确地适应网站，然后改变[蛋白质的原子安排]，然后工作。”

现在，新的工作已经对阐明了嗅觉过程的开始阶段来说，前进的至关重要，更加预期。在今年早些时候在线发布的预印迹，纽约洛克菲勒大学的研究人员提供了嗅觉受体的第一个分子视图，因为它与气味分子结合。自30年前发现的嗅觉受体在瑞士洛桑大学的生物学家Richard Benton表示，“这是该领域的梦想”以来，瑞士大学的生物学家说。

“这是一个明确的地标纸，”Datta说。 “虽然我们长期以来一直进入受体作为分子，但在异味与受体绑定时，没有人真的看到它的眼睛。”

结果有很长的路要证实动物如何识别和区分天文数的嗅觉。它还阐明了可能具有深远影响的受体活动的关键原则 - 对于化学感知的演变，我们理解其他神经系统和过程工作，以及实际应用，如靶向药物和昆虫驱虫剂的实际应用。

有几个假设竞争解释嗅觉受体如何实现必要的灵活性。一些科学家提出，受体响应异味分子的单一特征，例如形状或尺寸;然后，大脑可以从这些投入的某种组合中识别异味。其他研究人员占据各个受体具有多个结合位点，使不同种类的化合物能够靠码头。但要弄清楚这些想法是正确的，他们需要看到受体的实际结构。

洛克菲勒球队团队转向跳跃的布里斯特制品中的受体相互作用，这是一个具有特别简单的嗅觉受体系统的祖先地面居住昆虫。

在昆虫中，嗅觉受体是在异味分子与它们结合时激活的离子通道。他们可能是本质上最大，最分歧的离子渠道系列，全世界昆虫种类的数百万型变种。因此，他们必须仔细地平衡特异性的普遍性，保持灵活性，以检测巨大数量的潜在气味，同时选择性足以可靠地识别重要的潜在气味，这可能与一个物种或环境相比不同地识别到另一个物种或环境。

允许它们导航该细线的机制是什么？ “这是一个疯狂的系统，”洛克菲勒大学神经科学家Vanessa Ruta表示，在最近的预印刷品中发表了研究。 “所以我们意识到，深入了解这个问题的最佳方式可能是通过结构方法。”

用于固定蛋白质的三维分子结构的传统方法在嗅觉中对嗅觉受体井不起作用，这倾向于误用，表现异常或难以区分这些分析所需的条件。但最近的技术进步，最重要的是一种称为冷冻电子显微镜的成像技术，使RUTA和她的同事们可以尝试。

它们在三种不同的配置中观察了跳跃的布里斯特制造嗅觉受体的结构：自身，并与含丁醇（丁香味的含有丁香的常见气味分子）或鸟类驱蚊剂。然后，它们将那些结构与其单独原子进行比较，以了解气味结合如何打开离子通道，以及单个受体如何检测非常不同的形状和尺寸的化学物质。

研究人员发现，虽然Deet和丁香酚与分子的共同点没有太大，但它们都对接在受体内的同一部位。结果是深入，几何简单的口袋，含有许多氨基酸，促进松散，弱相互作用;丁香酚和DEET利用了与小屋的不同互动。进一步的计算建模表明，每个分子能够以许多不同的取向结合 - 并且许多其他种类的异味化合物虽然不是全部，但不能以类似的方式与受体结合。这不是锁定和关键的机制，而是一种尺寸适合的方法。

Ruta说，受体“对分子进行了更全面的分子识别，而不是检测到任何特定的结构特征。” “这只是一个非常不同的化学逻辑。”

当RUTA和她的团队向受体口袋引入变化时，他们发现甚至单个氨基酸的突变足以改变其结合特性。而且，又足以影响受体与许多化合物的相互作用，完全重新配置受体应对的内容。

例如，加宽口袋，增加了对DEET的亲和力，较大的分子，同时降低其对丁香酚的亲和力，这可能不能由于其较小尺寸而柔软地贴合。这些变化也会对受体的更广泛的气味检测调色板有许多下游效应，研究人员未设置为识别。

该团队的观察结果可以解释昆虫嗅觉受体通常如何快速发展，并且在物种之间如此多地发散。 Ruta说，每种昆虫物种可能已经进化了“它独特的受体的受体，这非常适合其特定的化学利基，”Ruta说。

“它告诉我们，更多的是，只要受体与一束配体松散地相互作用的想法，”Datta说。“围绕单个装订口袋内置的受体，其中可以通过最小的调整重新调整的响应曲线，可以通过释放它来探索广谱化学曲目来加速演化。

受体的架构也支持了这种观点。 Ruta和她的同事发现，它包括四个蛋白质亚基，在渠道的中央孔隙中松散地绑定，如花的花瓣。只有所需的中心区域被保守为受体多样化和进化;治疗其余受体单元的遗传序列不受约束。该结构组织意味着受体可以适应广泛的多样化。

受体水平的这种光进化约束可能对嗅觉的神经电路下游施加了大量的选择性压力：神经系统需要良好的机制来解码受体活动的凌乱模式。 “有效地，嗅觉系统已经发展以采取任意的受体激活模式，通过学习和经验赋予它们意义，”Ruta说。

然而，有趣的是，神经系统似乎对自己更容易解决问题。科学家们普遍认为，单个嗅觉神经元的所有受体都是同一类的，而不同类别的神经元均去分散脑的处理区域。然而，在去年11月发布的一对预印刷品中，研究人员报告说，在苍蝇和蚊子中，个体嗅觉神经元表达多种受体。 “这真的很令人惊讶，并且会增加感官感知的多样性，”大理发师说。

Ruta团队的调查结果远非最后一词嗅觉受体如何工作。昆虫使用许多其他类别的离子通道嗅觉受体，包括更复杂，更具体地比跳跃的布里斯特制品更复杂。在哺乳动物中，嗅觉受体甚至不是离子通道;它属于一个完全不同的蛋白质家族。

“这是任何物种的任何受体中的第一个气味识别结构。但它可能不是含气味的唯一机制，“卢塔说。 “这只是解决问题的一个解决方案。这是它是唯一的解决方案。“

即便如此，她和其他研究人员认为，从跳跃的布里斯特图尔的嗅觉受体中学习了更多的一般教训。例如，它诱人旨在想象这种机制如何适用于动物大脑中的其他受体 - 从那些检测像多巴胺这样的神经调节剂的那些受到各种麻醉剂的人的那些 - “以及他们”允许“的不精确程度如何是的，“理发说。 “它提供了一种令人兴趣的模型，可继续探索非特异性绑定相互作用。”

也许这种灵活的绑定方法也应该在其他环境中考虑，她也被添加。例如，3月份在国家科学院的诉讼程序中发表的研究表明，甚至规范锁和关键离子通道受体也可能不会像科学家们认为一样被严格选择性。

如果许多不同种类的蛋白质通过柔性，弱的相互作用在某种类型的口袋内结合受体，那种原则可以指导对各种疾病的合理药物设计，特别是神经系统。至少，Ruta对Deet与昆虫嗅觉受体的结合的作品可以提供如何开发有针对性的驱动物的见解。卢塔说：“蚊子仍然是地球上最致命的动物”因其携带的疾病。

她的调查结果实际上澄清了一个以上的争论超过半个世纪的老年人工作。 Deet是最有效的驱虫剂之一，但科学家们没有理解为什么 - 例如，它对昆虫闻不好，或者是否损害了它们的嗅觉信号。 Ruta和她的同事的工作提升了不同的理论：Deet通过激活许多不同的受体并用无意义的信号淹没它们的嗅觉系统来使昆虫混淆。

“化学识别的神秘是我们现在拥有一个结构镜头的东西，”卢塔说。 “结构生物学，充其量，是美丽和澄清的，并且具有惊人的解释力。 我的实验室在更多的蜂窝和系统神经科学中做了很多工作，并且很少有实验具有作为结构的解释力。“ DATTA同意结构生物学方法。 “我认为这真的是要到的事情的预兆，”他说。 “它感觉像是未来。”