Ivermectin：神秘的多方面的“奇迹”药物继续惊讶（2017年）

在过去十年中，全球科学界已经开始认识到非凡药物伊维菌素的无与伦比的价值，该价值来自日本土壤中出土的单个微生物。伊维菌素的工作已经看过它的发现者，东京着名的Kitasato Institute的SatoshiōMura，收到了2014年Gairdner全球卫生奖和2015年诺贝尔生理学或医学奖，他与毒品发现和开发的合作伙伴分享，默克威廉坎贝尔＆amp;公司成立。今天，Ivermectin继续惊讶和激动的科学家，通过治疗多种疾病，提供越来越多的承诺，以帮助改善全球性的公共卫生，其意外潜在作为抗菌，抗病毒药和抗癌剂特别非凡。

在1973年，Mura发现了产生Avermectins（来自Ivectin的Ivermectin）的独特和非凡的微生物（图1）。它被派往Merck实验室，于1974年通过专门用于Anthelmintics的专门筛选，并于1975年被发现并命名为Averpectins。随后在1981年进入兽医，农业和水产养殖市场更安全和更有效的衍生物，在1981年进入兽医，农业和水产养殖市场。 。毒品在人类健康方面的潜力已经在几年后确认，它于1987年注册，并立即免费提供（品牌为Mectizan） - “只需需要，就需要，即尽可能多地提供 - 随着帮助控制的目标在整个热带地区的贫困人口中持续的onchocerciasis（也称为河盲）。捐赠的伊维菌素用途来解决其他所谓的“被忽视的热带疾病”，而商业上可获得的产品被引入治疗其他人类疾病。

Satoshiōmura从1973年拍摄了含有链霉菌的含有链霉菌的发病样品的遗产（Savermitilis）。（照片信用：Andy Crump）。

许多优秀，雄辩和全面的评论涵盖了Ivermectin的发现，出现，开发，制造和分配已被各种阶段所涉及的人发表。 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14将是愚蠢的，在这里复制那些。相反，它是目前的现状，有益的全球健康影响和令人兴奋的未来潜力，即伊维菌素必须向全世界提供人类健康，这将是关注的焦点。

如今，伊维菌素仍然是一种相对不凡的药物，虽然很少，如果有的话，其他药物可以对伊维菌蛋白竞争对其对人体健康和福利的有益影响。 Ivermectin是一种广谱抗寄生剂，主要部署在兽医和人类医学中对抗寄生虫。这种前所未有的化合物主要用于人类作为治疗丝状疾病的口腔用药，但也有效地对抗其他有效的感染和疾病，以及几种寄生虫诱导的表皮寄生皮肤病以及虫害。它被批准用于若干国家，表面上令人遗症地治疗OnchocerciaSis，淋巴丝体（又称象征），抗肌腱病和/或疥疮，最近是为了打击头虱。然而，卫生工作者越来越多地利用它以未经批准的方式利用它来治疗各种其他疾病，如附录1所示。

也许比任何其他药物都多，Ivermectin是世界贫困药物的药物。在本世纪中的大部分时间，约有2.5亿人一直在为其打击世界最毁灭性，毁容，衰弱和耻辱，肉桂病和淋巴丝虫病的两个人。大多数受助人在发展中国家的偏远，农村，拼命的贫困社区中生活，几乎没有获得最大的医疗干预措施。此外，由于前所未有的毒品捐赠计划，所有的治疗都可以免费提供。

当发现Avermectins时，它们代表了一种全新的化合物，＆＃39;结束＆＃39;所以指定，因为它们杀死了各种疾病导致的生物 - 以及病原体载体 - 内部以及外部的病原体vectors身体。 Avermectin的第一个出版物于1979年出现，将其作为通过辐射素链霉菌的发酵产生的16元宏环内酯的复杂混合物 - 后来重新分类为S. Avermectininius（图2）。 Avermectin家族展示了极其有效的嗜酸性的属性。 15,16,17伊维菌素是两个化学改性的Avermectins的更安全，更有效的半合成混合物，其包含80％的22,23-二氢化素-B1a和20％22,23-二氢磷酰-B1b（图3）。

S. Avermitilis，Avermectins的唯一来源：（a）菌落和（b）显微照片。 （照片积分：Kitasato Institute）。

Avermectin的分子结构，几种化合物的复合物，然后进行化学改性以产生伊维菌素，两种二氢序列的组合。

伊维菌素是一个启示。它具有广泛的活性，高度有效，在低剂量上稳健地对抗各种各样的线虫，昆虫和阿拉松寄生虫。事实证明，对大多数常见的肠蠕虫（绦虫）非常有效，可以口服，局部或肠系中口服给药，并显示出与其他常用的抗寄生化合物的交叉抗性的迹象。在1981年销售，它很快就会在全球范围内使用，以便在牲畜和宠物中打击丝状和其他感染和侵扰。

在1987年注册人类使用，伊维菌素立即被捐赠为映射片，仅用于控制因丝虫蠕虫Onchocerca Volvulus感染的颅脑，皮肤毁伤和致盲疾病，这些蠕虫onChocerca Volvulus占据了全球各种热带地区数百万贫困家庭。在发射大规模控制干预措施之前，约有20-40万人被感染，感染风险约为2亿左右。 18,19,20人类感染已经通过Ivermectin的年度或半年度群众药物管理，只有21-22万人（非洲几乎完全）仍然感染O. Volvulus。 21.

由于促使毒品捐赠行动开始，已批准了15亿种治疗。最新数据显示，全球估计的18660万人仍需要治疗，超过11270万人每年对待非洲。 22 2014/2015的实际治疗率下降，由于计划关闭高度成功和创新的非洲的onchocerciasis控制，随后延迟更综合的替代之前，为消除非洲被忽视的热带病的扩大特殊项目成立并运作，加上一些治疗的延期直到2016年。

1995年创建了非洲的onchocerciaSis管制程序，以建立与伊维菌蛋白的社区导向治疗，以控制onchocerciaSis作为非洲国家的公共卫生问题，占全球疾病负担的80％。对于控制努力的唯一代理，Ivermectin已经非常成功，目标现在从疾病控制转向全球疾病消除。对于大多数患有国家的国家，全国范围内的消除在达不到范围内，并希望将实现2025年的全球消除目标。 23最新型号表明，如果要实现2025个目标（或更早），则需要115亿种处理，24假设仍在继续耐药性。

在20世纪90年代中期，伊维菌素被发现是对淋巴丝体病的一种很好的治疗方法，导致捐赠程序扩展到涵盖其与OnchocerciaSis共存的区域（图4）。 2015年，近3.74亿人要求淋巴丝虫病的伊维菌素，治疗17650万。 25在2015年，批准淋巴丝体的12070万伊维菌素治疗，自1998年延长毒品捐赠方案以覆盖第二次疾病以来，累计12亿次治疗。26

（a）由于onchocerciesis和淋巴丝虫病，非洲人具有失明，皮肤损伤和毁容。 （b）综合指导的伊维菌素经销商，记录伊维菌素与阿贝唑唑的组合给药，用于治疗和保护两种疾病共存的地区的个体 - 这两个疾病在十年内被视为公共卫生问题。 （照片积分：Andy Crump）。

在2016年期间，应派遣超过9亿的伊维菌素片剂，代表超过3.25亿的治疗方法。 22.

伊维菌素大众药物管理局由于其对非靶靶感染的影响，赋予了显着的次要社区健康和社会经济效益。 13在1995 - 2010年期间，据估计，通过对这些非靶疾病的影响，避免了残疾的终身寿命年份增加了500 000人的残疾调整后的生命年份，而不是由于onchocerciaSis的干预措施所储存的1910万元的非洲持续的1910万。 27.

令人惊讶的是，尽管有40年的无与伦比的全球成功，加上公共和私营部门的广泛密集型科学研究，科学家们仍然不确定伊维顿素如何工作。此外，耐药寄生虫迅速出现在治疗的动物中，28个以及异醛酸盐中，如癌症寄生在鱼类农场中的鲑鱼，29稍微奇怪，几乎是独特的，人类种群的寄生虫中没有确诊的耐药性似乎在寄生虫中出现，即使在那些已经在30年以上服用伊维菌素作为单药治疗的人。

Avermectins通过破坏谷氨酸族氯化物通道的增强神经递质，以及对γ-氨基丁酸（GABA）受体对具有微小影响。它们扰乱神经和肌肉细胞中的神经递质，导致神经元膜的超极化，诱导躯体肌肉的麻痹，特别是咽泵，杀死寄生虫。 GABA相关的频道在整个线虫和昆虫中是常见的，而在哺乳动物中，GABA受体和神经元受到中枢神经系统的限制。因此，Ivermectin对脊椎动物非常安全，因为它不能穿过血脑屏障。成人丝虫蠕虫（Macrofilariae），一次配对，不需要大量的运动或咽部泵送。因此，伊维菌素治疗导致皮肤栖息过的未成熟蠕虫（MicroFilariae）的快速且差异（98％）降低，但对女性Macrofilariae仅具有有限的灭菌作用。 31.

Ivermectin对人体寄生虫的作用方式仍有待澄清。在伊维菌素给药后的最大血浆浓度之间存在显着的差异，并且在微胰岛素诱导瘫痪所需的浓度。支持已经积累了基于证据的假设，即MicroFilariae的间隙受免疫调节过程的治理。

Ivermectin治疗使Microfilariae从外周皮肤淋巴管中迅速消失，具有持久的效果，伊维菌素的高脂质溶解度导致其在整个身体中广泛分布。在口服给药后，在给药后的平均峰血浆浓度大约发生，在6-12小时的第二峰可能由于药物的肠呼吸缺水再循环而产生，伊维菌素的血浆半衰期为12小时。 32,33,34皮肤微生物载荷在2天内减少了78％，治疗后2周内约为98％，留在极低水平约12个月。作为伊维菌素给药后，由于血浆药物水平最高时，它们不一定杀死它们的最低水平。

伊维菌素的主要靶标是谷氨酸族氯化物通道，但它对其他无脊椎动物神经递质受体也活跃，包括GABA，组胺和pH敏感的氯化物通道。此外，如图35,36,37此外，即使在低浓度下，伊维菌素暴露会改变患有雌性蠕虫的再生机制的基因的表达。 38,39

首先，研究表明，谷氨酸族氯化物通道活性仅在围绕丝虫排泄 - 分泌囊泡的肌肉组织中表达，表明源自排泄分泌囊泡的化学品受到活性的调节。 40越来越多地认为，伊维菌素给药后的快速微生物间隙不会从药物的直接影响，而是通过抑制寄生虫逃避宿主的天然免疫防御机制的能力。 41,42,43,44,45,46,47,48,49免疫调节剂通常显示比药物更少的副作用，以及产生较少的机会，以产生靶微生物的抗性，这有助于解释耐药性人类。

Ivermectin已经部署以治疗各种感染和疾病，其中大多数主要折磨世界贫困人口。但它是关于伊维菌素使用的新机遇，或重新拟合它来控制全新的疾病，这在科学和全球卫生研究社区产生了兴趣和兴奋。

Ivermectin注册用于人的用途，主要用于治疗Onchocercivesis和抗肌腱肌肉，以及与阿贝扎唑的组合来打击淋巴丝虫病，以及越来越多地使用“偏离标签”来对抗各种其他疾病。口腔治疗是常见的，但也已经通过直肠，皮下和局部成功地成功地给出了IverMectin剂量（图5）。现在已经使用了三十多年了三十年来治疗哺乳动物的寄生虫感染，并且具有极其良好的安全性，许多研究报告作为寄生感染的口腔治疗时，报告不良事件的低率。已经记录了50种有问题的反应，但它们通常温和，通常不需要停止药物。

伊维菌素已以各种方式配制，例如，作为牲畜（A）的可注射溶液;捐赠为用于人类用药以治疗OnchocerciaSis（b）;作为疥疮和抗施氏菌（C）的商业片剂制剂。 （照片积分：Andy Crump）。此图的全色版本在抗生素期刊在线杂志提供。

除了逐渐欣赏伊维菌素使用的多样性和宝贵的健康和社会经济效益外，研究目前正在阐明潜在的药物仍然是港口的承诺以及它对抗各种疾病或杀害各种杀害载体的前景疾病导致寄生虫。

以下是迄今为止伊维菌素鉴定的发散疾病斗争潜力的指示：

myiasis是对寄主在宿主中生长的苍蝇幼虫的侵袭。外科寄生虫往往是唯一的补救措施，但对于生活在贫穷的贫困人群，农村热带社区的许多需要的人不可用的唯一补救措施是不可用的。口腔椎体肌肉已成功用伊维菌素治疗，51，其中也被用作眶椎体无侵入治疗，罕见可预防的眼部发病率。 52.

在全球范围内，大约1100万人感染了Trichinella蛔虫。 Ivermectin杀死Trichinella spiralis，该物种对这些感染的大部分感染。 53.

Ivermectin在杀死广泛的昆虫方面非常有效。针对84种昆虫的综合测试表明，Averpectins对几乎所有测试的昆虫毒性有毒，包括疟疾的载体和危重被忽视的热带疾病，如Leishmaniaisis和锥虫病（见下文）。在亚致死剂量，伊维菌素抑制饲养和破坏交配行为，产卵，蛋孵化和发育。 54,55

蚊子（anopheles冈比亚）传播疟原虫疟原虫，导致最危险的疟疾寄生虫，可以在标准口服剂量后的人类血液中存在的伊维菌素杀死。同时，56,57,58,59，已经证明，即使在亚微摩拉水平，伊维菌素也抑制了P.Malciparum（PFSRP）的信号识别粒子的多肽核导入，从而杀死寄生虫。因此，与其他抗疟剂组合，伊维菌素可以成为一种有用的新型疟疾传输控制工具。 60,61伊维菌素作为额外的疟疾控制武器的用途现在受到较高的关注，推动了户外/残留疟疾传播的重要性和杀虫剂抗性的威胁。一个结果一直是创造“疟原虫研究对疟疾消除网络”的创造。 62.

伊维菌素已被提出为可能的啮齿动物诱饵喂食杀虫剂，以帮助控制传播Leishmania寄生虫的噬菌体砂蝇载体。 63,64实验测试Ivermectin对一个血液喂养的胆蝇载体的影响，证明他们死于血液饲料后1-2天后。虽然在暴露于伊维菌素后，LeishMania主要春季初始春季已被证明或失去感染性，但它没有对L.专业的重大影响。然而，Ivermectin在杀死春季比利福平，黄芪和红霉素更有效。 65,66对于皮肤莱山西亚病，伊维菌素比其他药物（包括五稳产蛋白，利福平，两性霉素B，Berenil，甲硝唑和Nystatin）更有效地在体外杀死Leishmania Trobica寄生虫，并通过皮下接种，加速皮肤溃疡愈合。 60当与适当的外科伤口敷料结合时，Ivermectin对固化皮肤LeishManiaisis的显着许可。 67.

Tsetse苍蝇（Glossina palpalis）在伊维菌素治疗的动物喂养5天内死亡，表明Ivermectin有助于帮助控制这些非洲锥虫病患者。 68,69有效杀死TSetse苍蝇，患有锥虫瘤的小鼠的实验还表明，Ivermectin治疗的存活时间增加了一倍，表明存在从几个方面治疗非洲锥虫病中的使用范围。 70

当患有睾丸瘤Cruzi寄生虫的狗遭受蜱虫灭绝时，Ivermectin治疗消除了蜱虫，但对狗或其感染没有影响。 T.Cruzi的Triatomine Bug载体相对较好地在治疗后喂养狗的喂养高死亡率，随着伊维菌素治疗和血液饲料之间的间隔而迅速下降。 71.

血吸虫物种是血吸虫病的致病因子，疾病涉及全世界超过2亿人。 Praziquantel是可用于控制血吸虫病的唯一药物，具有血吸虫抗性寄生虫，现在变得越来越令人担忧。 72,73伊维菌素是谷氨酸丁酸盐通道的有效激动剂，并且由于血吸虫中的谷氨酸信号传导，74,75可以在Tegument中存在伊维菌素靶标。 埃及的工人评估伊维菌素对感染Schistosoma Mansoni感染的小鼠的影响，得出结论，Ivermectin患有抗血小阴体作用。 它有 ......