这是彭博社关于肉毒杆菌毒素（BTX，又名肉毒杆菌素）生产的简洁文章。这是一种涉及一些相当特殊处理的药物：婴儿阿司匹林大小的粉末毒素足以使全球肉毒杆菌素供应一年。那一点点来自一个更大的主要来源，它被锁定在美国大陆的某个地方——没有人不在一份精心保护的政府和公司官员名单上，不知道具体在哪里。偶尔（公司不会说明频率），一些毒素（公司不会说明有多少）会秘密运送到尔湾的实验室进行研究。更不常见的是，一些毒素是由私人飞机在有警卫的情况下运送到爱尔兰的工厂。现在，所有药物都有生物活性，否则就不是药物。但他们中的一些人肯定比其他人更活跃，而 BTX 则处于规模的远端。给你一个想法，以毫克每公斤计算，我相信它的致死剂量至少比沙林神经毒气低五个数量级，这个事实肯定会让一个工业安全主管坐下来思考职业选项。有相当多的毒性极强的肽和蛋白质，因为它们有足够的时间进行进化以提高矛尖，但据我所知，肉毒杆菌是赢家——请继续阅读。很难准确地对这些事情进行排名。一方面，毒液通常是几种令人讨厌的成分的混合物，并且所有成分都被测试为纯物质的情况并不多。给药途径是一个重要因素——注射毒液，这通常是个坏消息，但委婉地说，这不会在非常受控的条件下发生。危险物种的排名有助于现实世界的风险分析，但不能反映潜在的毒性。例如，我读过 Maricopa 收割机蚂蚁毒液（小鼠 LD50 120 微克/公斤，静脉注射）在重量上比黑曼巴毒液差，这让我很高兴它们这么小（虽然，当然，你会同时遇到比黑曼巴更多的人）。据信，最严重的动物毒液是某些种类的海螺，对人类的致死剂量约为 30 微克/公斤，尽管箱形水母的毒液可能属于同一类）。这是一个表格，其中包含在不同条件下的一些收集值。在非毒液蛋白质毒素世界中，最著名的是蓖麻毒蛋白，但这是定义变得棘手的另一种情况。幸运的是，分离的蓖麻蛋白通常不是很干净——幸运的是——即使纯化后仍然是几种蛋白质的混合物，其中蓖麻蛋白 D 是最差的。在最糟糕的情况下（通过吸入），蓖麻毒素的含量降至个位数微克/公斤范围内，这是非常糟糕的。这组中还有很多其他的（我想到了鹅膏菌毒素，在 100 微克/公斤范围内），这通常被认为确实非常危险，但当您与蓖麻毒素和肉毒杆菌素竞争时则不然。一般来说，小分子不能完全降低到这些毒性水平。 Anatoxin A 是一种特别可怕的物质（它的替代名称 VFDF，或非常快速的死亡因子，当然是一个提示），河豚毒素也不能乱用。尝试对这些进行排序同样困难，因为存在物种差异、给药途径差异等。 Amatoxin 可能比河豚毒素差一点（前者在人体中的估计致死口服剂量为 100 微克/公斤；河豚毒素在小鼠体内的 LD50 在 300 微克/公斤范围内）。 Anatoxin-A 处于非常相似的范围内。可能有一些海洋毒素可以打败这些（我全神贯注），但总的来说，我认为小分子无法与真正的恐怖相抗衡。但是，当您只谈论效力而不是彻底的毒性时，它会变得更加棘手。上面的毒素数量是致死剂量，小得多的数量会产生生理效应。这将带你进入像 LSD 这样的小分子领域，虽然不是特别有毒，但它以强效着称。产生显着效果所需的 LSD 剂量是可变的，但通常同意等于或低于 0.2 微克/公斤。现在这很有效（这就是为什么阿尔伯特·霍夫曼（Albert Hoffman）的同事在报告他意外接触它时持怀疑态度的原因）。这是我所知道的最具生物学效力的小分子（在我的书中，活性 200 纳克/公斤没什么可乱的）——我很高兴在评论部分听到其他竞争者。
但回到肉毒杆菌，现在我们有各种各样的东西。它在人体中的 LD50 估计约为 2 毫微克/公斤静脉注射，通过吸入为 10 毫微克/公斤。引起显着影响的数量要低得多（事实上，今天早上我很难弄清楚典型的美容注射中含有多少毒素）。如您所见，这胜过一切，因此艾尔建 (Allergan) 工厂的预防措施胜过一切。无论如何，我都不会考虑以任何形式的浓缩形式处理这种物质，“浓缩”会降低到如此可笑的微不足道的数量，最好只是远离一般。幸运的是，生产或纯化并不是那么容易（艾尔建在这方面掌握着许多商业机密），而且正如文章所提到的，尽管肉毒杆菌素生物仿制药的销售额达数十亿美元，但目前还没有一家公司成功地开展过肉毒杆菌素生物仿制药美元每年。没有其他类似的了。这是一件好事。几乎顺势疗法。 LD50 为 2 ng/kilo，2 ng 毒素略高于 1 fmol，即大约 6 亿个分子。我不知道美容或治疗的剂量是多少，但如果它比 LD50 低 1000 倍，它仍然相当于每公斤约 600,000 个分子或成人约 4000 万个分子。 Botox 以 100 个单位的小瓶出售，每个小瓶都经过稀释和给药，使得每个 0.1 mL 注射液含有 4 个单位。我发现参考文献说 100 单位的肉毒杆菌毒素含有 0.73 ng 肉毒杆菌毒素。基于此，似乎每次注射都含有 1.17 亿个肉毒杆菌毒素分子。我错了 13 倍，所以 LD50 大约有 80 亿个分子，而注射肉毒杆菌素大约有 10 亿个分子。哇，这里的误差幅度不大！ FWIW，人类 LD50 约为 3800 单位（1 单位是小鼠 LD50）。因此，一个 100 单位的小瓶仅为人类 LD50 的 1/38。出于美容目的，仅使用小瓶的一部分。对顺势疗法的功效持怀疑态度的一个常见原因是声称的极端稀释（1:10²⁴ 的水中溶液用于“砷专辑”，对我们这些被科学蒙蔽的人来说是“三氧化二砷”）。即使是肉毒杆菌毒素、破伤风痉挛素和其他超毒素，也远低于参考剂量，更不用说 LD⁵⁰。可怕的是，相信欧洲版伏都教的人正在制造顺势疗法解决方案，并且在测量水与毒素的比例时可能会偏离许多数量级。
相信部分瘫痪的人可以减少皱纹的人也可能在稀释时不准确。所以不要再做公爵了，把你的事实说清楚。据彭博社报道，“制造这种药物的第一步是将盐水溶液与几乎无法理解的极少量纯化毒素混合。”根据 FDA (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/103000s5050lbl.pdf)，肉毒杆菌毒素是如何制造的：1) 霍尔菌株 A 型肉毒杆菌在酪蛋白培养基中生长水解物、葡萄糖和酵母提取物。 2）透析和一系列酸沉淀用于从培养基中提取神经毒素和“几种辅助蛋白质”的复合物。 3) 将复合物溶解在盐水溶液和人白蛋白的混合物中。将其无菌过滤至 0.2 微米，放入小瓶中并真空脱水。几乎可以肯定涉及连续稀释……与用于制造顺势疗法蛇油的过程相同，但它们并没有那么远；肉毒杆菌毒素中仍有肉毒杆菌毒素分子。他们还报告了肉毒杆菌素的“单位”是什么。它是腹腔内小鼠 LD50。要成为“顺势疗法”，随着浓度的下降，反应必须上升。肉毒杆菌毒素遵循完全正常（尽管有偏移）的剂量/反应曲线。 LD50 已经以质量表示，而不是摩尔数，因此配体效率已经纳入数学计算。
我想知道“巫毒魔法”在海地是如何运作的，在那里它很受欢迎。进入棺材的人会带一些鱼或装有四肢毒素/石房蛤毒素的部分，一旦药物消失，人们就会活着出现。他们可能不是化学家或毒理学家，但他们的经验是值得的！我读过一些说法，一个*单个原子*的放射性钚被吸入并沉积到肺部会导致几乎某些肺癌。由于强烈的 α 发射，局部吸收的电离“撞击”会及时产生致癌的创始细胞。这是真的吗？你怎么证明？ （对于不同的钚放射性核素，这是真的吗？） - 不知道。但是，如果是真的，并且从相对毒性的角度来看，那么这就是“毒物世界”中的蛋糕。那是不正确的。如果这是真的，涉及钚基炸弹的核试验将消灭世界上大部分人口。福岛灾难将摧毁日本。你明白了……就高度危险的放射性物质而言，钚并不是特别危险。您甚至可以摄入少量并存活数十年。对我来说听起来像废话。单个原子只会产生单个 alpha 衰变，这应该最多只能导致单个突变。单个突变致癌的可能性接近于零。我同意你的观点，但是当钚衰变时，是不是有一系列连续的发射体形成——直到你得到稳定的东西？
钚 239（反应堆燃料和武器材料的主要同位素）的半衰期为 24,100 年。如果您吸入的单个钚原子完全衰变，您将非常不走运；所以担心处理衰变产物几乎无关紧要。您可能会遇到的其他同位素 Pu-240 和 Pu-238 的半衰期分别为 6,560 年和 88 年。 （所以后者实际上可能会衰变；但 Pu-238 会衰变成 U-234，半衰期为 246,000 年。所以我们仍然不需要担心来自单个原子的副产物辐射）基本上，任何给定的原子的钚会导致零，或者如果你真的不走运，会在你的一生中衰变。有一种假设，即放射性物质的小“热粒子”（比单个原子大一点）可能是一个非常严重的问题，原因与您引用的基本完全相同；所以这可能就是你的想法。但据我所知，这仍然是一个假设，并且是一个相当有争议的假设。 “我读过一些说法，一个*单个原子*的放射性钚被吸入并沉积到肺部会导致几乎某些肺癌。 ”正如其他人指出的那样，在大气测试时代，相当数量的钚进入了大气层，但地球并没有因此变得毫无生气。这并不是说钚不是真正令人讨厌的东西，也不是否认如果以细颗粒形式吸入，非常小的剂量会大大增加癌症风险。但“一个原子”是歇斯底里。
曾经或曾经有一群洛斯阿洛马斯科学家接触过 Pu 并且在那里的余生中都可以检测到尿液中的 Pu 水平。他们中的大多数人在暴露时都很年轻，并且活到了老年，我只是不记得现在是否因为年龄的原因还活着。 UPPU 俱乐部（命名是因为他们的尿液中检测到钚）。据我所知，有几个人在 2015 年还活着——他们的死亡率比全国平均水平低 50%。还有阿尔伯特·史蒂文斯 (Albert Stevens)，他保持着人类存活的最高累积辐射剂量的记录。 1945 年，他在未经他同意的情况下被注射了 131 kBq 的钚。他被选中参加这个实验是因为他被诊断出患有晚期胃癌，但结果证明是可以治愈的溃疡。史蒂文斯 20 年后死于心脏病，享年 79 岁，累积剂量为 6400 雷姆。我看到领导这项实验的人在 49 岁时死于白血病，这很难令人难过。我可以找到混乱的根源。不是单个原子——单个放射性核素。这些东西是宏观/微观的边界；几微米大的灰尘。它们包含 α 辐射源，虽然由于 α 粒子的射程短，它在环境中大多无害，但吸入时会致命，如果被吸入消化道会导致肠道穿孔，或者如果吸入空气会导致致命的肺损伤。引自美国科学家联合会的“钚与健康：风险有多大？”：“钚-239 的半衰期为 24,065 年。这个半衰期足够短，以至于 1 微克材料每秒将经历 2000 多次衰变事件，但它足够长，可以让微克材料以近似恒定的速率衰变数千年。”
这就是问题所在。我们认为 24,000 年的半衰期是冰河期和微不足道的癌症风险，但摄入的那微克 Pu-239 非常有效地使附近的细胞每秒受到 2,000 次 α 射线轰击，并且会持续很多时间比记录的人类历史更长（梨俱吠陀可能除外）。这就是约翰·麦克菲 (John McPhee) 的《结合能曲线》(The Curve of Binding Energy<) 的灵感来源，其中据说吸入的氧化钚的 LD50 比眼镜蛇毒液的 LD50 低，并会导致纤维化死亡。如果你的肺部有微克数量的 Pu-239 氧化物，你可能不会倒下（除非，如果你知道它发生了，可能会因为纯粹的恐惧），但你有一个有效的 DNA 破坏者，并且可以预期癌症和/或其他与您的细胞每秒被 α 粒子撞击数千次有关的问题。但是没有人因为钚的化学或放射性毒性而刚倒下并立即死亡。当涉及到毒物，尤其是放射性毒物时，就会变得棘手，因为人们必须区分急性毒性和慢性毒性。例如，钋具有较高的急性毒性，而锶 90 具有较高的慢性毒性。生产这两种所需的数量可能不同。一旦你开始讨论慢性毒性，你就开始进入有趣的领域；例如，在大量和长时间的传播中，很少有物质可以战胜蔗糖的慢性毒性。同意。我做了很多关于黄曲霉毒素的工作，它在广泛的暴露范围内会产生许多疾病。 10 – 20 mg/kg 可以彻底杀死您（黄曲霉中毒在可怕的治疗方法清单中名列前茅……），但肝癌的 TD50 降至个位数 µg/kg/天……当然，急性但不那么持久曝光扩大了滑动比例。剂量使毒药，一次又一次。汞将是一种更直接的慢性毒药，不需要大剂量即可产生毒性作用。或者在这种情况下，松散的相关性与有争议的统计效果。取决于它与什么复合。元素汞并不是那么有毒。一名妇女试图通过注射 10 毫升来自杀。 (135 g) 她幸存下来，没有明显的长期影响。是的，我想到了特工亚历山大·利特维年科（Alexander Litvinenko）和乔治·马尔科夫（Georgi Markov）的毒伞刺杀事件。
应该吓到你的永生日光的是，钋的放射性热到足以在空气中发射切伦科夫辐射。铀？不，新燃料棒甚至不会在水下发光。钚？嗯，乏燃料棒确实在水下发光，但至于它是来自钚还是其他一些有趣的放射性物质，我不知道。但是钋非常“热”。如果你有一个临界质量积极裂变，你会看到空气中含有铀的切伦科夫辐射的唯一方法！而且我敢打赌，Klapotke 等人看着肉毒杆菌毒素和其他生物毒素制造商会说，“不可能，不可能！” （就此而言，我很想看看 Klapotke 的“我不会使用的东西”清单上的内容……）不要忘记制造每个人一次性破伤风助推器所需的破伤风毒素！我认为运行在大约 2.5ng/kg；几乎一样有毒，我敢打赌每年所需的数量会高一点。 1-2 ng/kg 的 LD50 实际上是毒素 B 的“保守”估计，显然是所有邪恶亚型中较小的。巴塞罗那大学（见链接）的数据表明 0.2 ng/kg 也可以达到目的，这取决于肉毒杆菌的精确定义。但是“嗅一嗅”肯定会做到。你能提供一份巴塞罗那研究的引文吗？我发现生物战争研究表明 3 皮克导致 40 人肉毒中毒。小鼠的百分比和 30 皮克是 LD50。关于生病的老鼠更好的问题是肉毒杆菌中毒后会发生什么？恢复或最终致命的结果？当艾尔建（Allergan）来找我们询问进行 GLP 动物研究以支持该开发计划时，我正在为一家主要 CRO 工作。高级管理人员说：“我们不可能把那个东西带进我们的设施！”另一个 CRO 的其他人对肉毒杆菌和随后的数百万说“是”。
“一些毒素是由私人飞机运送的，机上有警卫” 现在有一个监管链。我想知道 Thomas Klapötke 是否会读到这样的东西并认为，“伙计，那些人疯了！”。对那些在天然产品领域工作过的人的问题：您是否担心您遇到的产品可能是一种效力超低的未知毒素？我很惊讶当人们测试数千种新型微生物和化合物时，这种情况并不常见，我找不到任何关于天然产物研究中未知物安全性的文献。基本的无菌技术基本上总是保护您免受任何风险吗？绝对地。我在一个实验室工作，开发大规模生产喜树碱变体的合成方法。在某些情况下，我们知道一些已知的中间体并不是特别危险，因为它们的生物利用度很差（这就是人们首先制造变体的原因）。但在其他情况下，我们必须依靠常识：具有结构共性的新型中间体（喜树碱，具有平面共轭芳烃的闭环内酯）可能具有相同的作用机制，但效力未知。在上一代人之前，同一实验室的化学家正在研究新型前列腺素——具有未知机制和效力的高效化合物。他们发生了事故……无菌技术不同于细胞活性化合物处理。如今，Safebridge 已经为统一处理这些类型的化合物制定了很好的标准。早在 80 年代，我们就为 BMS 制造了 44 克 esperamicin A1，一种烯二炔。我记得人类的 I 期剂量是 15 微克/公斤。我想我们可以用那么多材料杀死地球上的每一只老鼠。毋庸置疑，这让药物分析师和制剂人员完全抓狂，不得不检测血清中的微量成分。不出所料，由于毒性，该化合物在 I 阶段失败。使用这种化合物的优势在于它非常不稳定——我们将玻璃器皿浸入漂白剂中，化合物立即消失。
作为一名在 90 年代接受过培训的前天然产品化学家，我总是很高兴阅读 50 至 70 年代发表的化合物，其中 LD50 和味道......