莱姆疫苗：一个警示故事（2006）

生活在流行地区的人们通过被感染的蜱叮咬而感染莱姆病。这种感染如果在病程早期得到诊断和治疗，通常对抗生素治疗反应良好。少数患者会出现更严重的疾病，尤其是在诊断或治疗延迟后，有时还会出现慢性神经、心脏或风湿病表现。 1998 年，FDA 批准了一种新的重组莱姆病疫苗 LYMErix™，该疫苗将接种疫苗的成人的新感染减少了近 80%。仅仅 3 年后，在媒体报道、担心疫苗副作用和销售下滑​​的情况下，制造商自愿将其产品撤出市场。本文详细回顾了这些事件，重点关注莱姆疫苗风险和益处的公众交流以及重要的经验教训。临床医生于 1977 年在美国首次发现莱姆病，当时康涅狄格州莱姆市发生了一系列青少年“类风湿性关节炎”病例。研究人员确定这群病例的来源是蜱传感染，而不是自身免疫性疾病。到 1983 年，研究人员确定了病原体，一种以前未被认识的螺旋体细菌，称为伯氏疏螺旋体 [, ]。莱姆病是美国最常见的媒介传播人类疾病，2002 年向疾病控制和预防中心 (CDC) 报告了 23 763 例病例，病例集中在东北部[ ]。在欧洲和亚洲，莱姆病是由其他两种疏螺旋体基因种 B. afzelii 和 B. garinii 引起的，这导致疾病表现的区域差异 [ ]。 B. burgdorferi 在受感染的个体中引起多系统、多阶段的炎症过程。莱姆病通常始于扩大的皮肤病变、红斑移行症，通常伴有非特异性症状，包括发烧、肌痛和疲劳。如果未经治疗，患者可能会出现神经、心脏或肌肉骨骼方面的不适。在慢性期，大关节关节炎占主导地位。在极少数情况下，伯氏疏螺旋体感染可能无症状 [ ]。一些患者主诉慢性肌肉骨骼疼痛、神经认知困难或疲劳，称为“莱姆病后综合征”，经过适当治疗后可能会持续多年[ ]。莱姆病很少会导致死亡。莱姆病在早期诊断和治疗时，对口服抗生素有反应。病程复杂的患者，尤其是中枢神经系统受累的患者，需要数周的静脉抗生素治疗才能充分治疗感染。需要长期静脉注射抗生素的患者可能会出现其他风险，包括药物反应、耐药性疾病、静脉导管并发症和住院期间的医疗错误。然而，通过适当的治疗，几乎所有患者的症状都能完全缓解 [ , ]。尽管存在针对莱姆病的有效疗法，但感染的一级预防仍然是最好的方法。预防措施包括以下策略：减少接触、蜱叮咬后预防和疫苗接种 [ ]。个人可以通过避开蜱虫出没的区域、使用防护服和使用含有避蚊胺（N, N-二乙基-间甲苯胺）的驱虫剂来限制接触。清除灌木丛和使用杀虫剂可以减少住宅林区的蜱虫数量。由于感染伯氏疏螺旋体需要长时间接触受感染的硬蜱（通常 > 36 小时），因此在潜在接触和去除任何蜱后仔细检查可减少感染 [ ]。这些策略的效果取决于个人行为。在被蜱叮咬后 72 小时内给予单剂强力霉素可使伯氏疏螺旋体病的风险降低 87% [ ]。然而，这需要识别蜱叮咬并识别蜱的类型。近四分之三的移行性红斑患者表示他们不知道之前被蜱虫叮咬过 [ ]。此外，人们经常将更常见和更大的木蜱或狗蜱误认为是小硬蜱。接触蜱虫的人必须权衡发展莱姆病的风险与可能不必要的抗生素给药的成本和风险。由于可能造成牙齿染色，强力霉素未被批准用于 8 岁以下儿童 [ , ]，尽管最近的研究表明短期疗程可能是安全的 [ ]。

疫苗会刺激免疫反应，以防止未来感染相同的微生物。在 1990 年代初期，出现了两种不同的莱姆疫苗，它们都使用称为外表面蛋白 A (OspA) 的重组伯氏疏螺旋体表面蛋白作为免疫原：LYMErix™（SmithKlineBeecham，宾夕法尼亚州匹兹堡，美国）和 ImuLyme™（PasteurMérieuxConnaught，美国宾夕法尼亚州斯威夫特沃特）。尽管研究人员认识到伯氏疏螺旋体菌株中 OspA 的已知遗传变异性 [ , ]，但他们选择了最常见的 OspA 蛋白作为目标。 OspA 疫苗在动物模型中被证明是有效的，在人类志愿者中是安全的 [ ]。两家制造商都进行了临床试验，以争夺其疫苗的第一个许可证 [, ]。在 LYMErix™ III 期安全性和有效性试验中，研究人员招募了 10 906 名生活在流行地区的 15 至 70 岁受试者，并将他们随机分配接受三剂莱姆疫苗方案或安慰剂注射。接种疫苗的个体在接种疫苗后的一年内莱姆病减少了 76% [ ]，没有发现明显的副作用。基于这些有希望的发现，美国食品和药物管理局 (FDA) 于 1998 年 12 月 21 日批准了 LYMErix™。尽管 ImuLyme™ 进行了类似的 III 期研究，但制造商由于未公开的原因未向 FDA 申请许可 [21 ]。可用的莱姆疫苗有几个明显的局限性。首先，<80% 的疫苗效力意味着 20% 的完全接种疫苗的个体仍可能感染莱姆病 [ ]。其次，实现完全保护需要在首次接种时和首次接种后 1 个月和 12 个月接种三剂疫苗。第三，疫苗安全性和有效性数据库缺乏对幼儿进行测试，幼儿是患莱姆病的高风险人群 [ ]。此外，该疫苗仅对主要的北美疏螺旋体菌株有效，而不必提供针对国际亚种的保护 [ , ]。最后，疫苗诱导免疫力持续时间的不确定性意味着接受者可能每年都需要加强疫苗剂量，以防止免疫力下降。疫苗接种对人类行为的影响呈现出另一个重要的不确定性。莱姆病疫苗接种虽然提供了不完全的保护，但可能使个人不太可能限制接触蜱，这实际上可能会增加他们患莱姆病和其他蜱传疾病（例如埃立克体病、巴贝斯虫病和落基山斑疹热）的风险。尽管存在这些局限性，但该疫苗为莱姆病高危人群提供了有效的预防策略。在 1999 年的成本效益分析中，该疫苗具有成本效益（每例避免 4466 美元），甚至在高风险情况下也能节省成本 [ ]。 1999 年，在审查了现有信息后，免疫实践咨询委员会 (ACIP) 建议将 LYMErix™ 疫苗用于生活在流行地区并从事导致频繁或长期接触蜱的活动的人 [ ]。 ACIP 不建议对非流行地区的患者、低暴露风险或极端年龄（即<15 岁或>70 岁）的患者进行莱姆疫苗接种。莱姆病随着对感染的首次描述而成为公众关注的焦点。 LYMErix™ 疫苗的许可也获得了广泛的黄金时段报道，报告强调了疫苗的好处，而很少提及潜在风险。媒体鼓励生活在流行地区的人们与他们的医疗保健提供者讨论疫苗接种问题。然而，LYMErix™ 的流行时间很短。在获得许可的一年内，开始出现疫苗接种后发生不良反应的报告。尽管个人声称疫苗的副作用多种多样，但关节炎等肌肉骨骼疾病占主导地位。媒体通过传播这些“疫苗受害者”的故事，对这种痛苦进行了人性化的处理。莱姆病网络是一个非营利性公民行动组织，它在网站上广泛报道了这一日益严重的争议。由于对疫苗安全性的日益关注，费城 Sheller, Ludwig & Bailey 律师事务所于 1999 年 12 月 14 日对 LYMErix™ 制造商 SmithKlineBeecham 提起集体诉讼。该律师事务所代表 121 名声称他们经历过严重不良反应的个人获得许可的莱姆疫苗。该诉讼声称该疫苗造成了伤害，并且制造商隐瞒了有关其潜在风险的证据。

公众对疫苗安全性的日益关注迫使 FDA 重新审查莱姆疫苗后报告的不良反应。 FDA 重新审查了已公布的 III 期试验，该试验允许获得疫苗许可 [ ]。明显多于对照组的疫苗接受者（即 26·8% 与 8·3%）经历了局部反应，包括注射部位的酸痛、发红或肿胀以及全身症状，如肌痛、发烧或发冷（即 19 ·4% 对 15·1%）。这些症状几乎在所有免疫接种中都能看到，发生在注射后 48 小时内，持续时间中位数为 3 天。所有症状无需治疗即可解决，疫苗组和安慰剂组之间的长期关节症状频率没有差异（即 1·3% 与 1·2%）。然而，该试验在 LYMErix™ 疫苗接种后仅对患者进行了 1 年的随访。这种令人放心的副作用情况允许获得疫苗许可，但留下了关于长期影响的关键问题。为了监控持续的安全性，医生会向疫苗不良事件报告系统 (VAERS) 报告与疫苗接种相关的所有不良事件。 CDC 和 FDA 的这项合作计划成立于 1990 年，为所有在美国获得许可的疫苗提供上市后安全监测。尽管成功的疫苗许可需要证明安全性，但只有在获得许可后才会出现罕见的健康影响。例如，VAERS 网络确定了肠套叠和轮状病毒疫苗接种之间的关联（RotaShield™；Wyeth Lederle Vaccines，Philadelphia，PA，USA）[25, ]，随后的研究证实了这一点 [– ]。该监测网络允许在全国范围内监测副作用模式，但需要进一步研究来证明因果关系。例如，为了有把握地检测出在 1/10 000 患者中发生的副作用，许可研究需要包括约 250 000 名患者。为了使疫苗许可在财务上可行，有必要进行上市后监测以识别这些罕见的副作用。到 2001 年，在美国分发了超过 1·4 万剂莱姆疫苗的 VAERS 数据库包括 905 份轻度自限性反应报告和 59 份与疫苗接种相关的关节炎报告[ ]。接受莱姆疫苗的患者的关节炎发病率与未接种疫苗的个体的背景发生率相同。此外，数据没有显示在免疫介导现象预期的第二次和第三次疫苗接种后关节炎诊断的时间高峰。 FDA 没有发现莱姆疫苗对其接受者造成伤害的迹象。 SmithKlineBeecham 的研究人员还仔细研究了对莱姆疫苗的不良反应。一项许可后疫苗安全性和有效性病例对照研究计划招募 25 000 名 LYMErix™ 疫苗接种者和 75 000 名新英格兰大型健康维护组织内的匹配对照 [30]。研究人员计划对患者进行为期 4 年的随访，结果如下：莱姆病（尤其是抗药性类型）、关节炎、神经系统疾病、过敏事件、住院和死亡。然而，在获得许可后 2 年，由于疫苗使用率低于预期（即 2568 名疫苗接受者和 7497 名匹配的未接种疫苗的个体），只有 10% 的研究目标患者被纳入研究。然而，在这个小样本中，LYMErix™ 接受者的不良反应发生率并不高。与此同时，实验室研究人员开始对莱姆关节炎有更好的分子理解。感染伯氏疏螺旋体后，具有人类白细胞相关抗原 (HLA) 型 DR4+ 基因型 (HLA-DRB1*0401) 的人患慢性难治性关节炎的风险可能会增加。这些患者的滑液中会产生高水平的 OspA 自身抗体 [ ]。实验室实验发现，在 DR4+ 的背景下，OspA 的免疫优势表位与白细胞整合素 LFA-1 内的肽之间存在惊人的相似性。事实上，患有难治性莱姆关节炎的患者，而不是其他形式的慢性关节炎，表现出对 LFA-1 的自身反应性 [ ]。尽管最近的研究表明 LFA-1 不代表相关的自身抗原 [ ]，但 OspA 抗体可能会与其他尚未确定的自身免疫靶点发生反应。这些发现表明，在具有 DR4+ 基因型的患者中，针对 OspA 的免疫反应可以转化为交叉反应性自身免疫反应。这意味着，OspA 莱姆病疫苗可能会导致这些遗传易感个体的自身免疫。尽管因果关系难以证明，但一项研究报告了四名 DR4+ 基因型男性患者在接受 LYMErix™ 疫苗后发展为自身免疫性关节炎 [ ]。应用于免疫风险的差异遗传易感性代表了一个新概念。尽管 DR4+ 基因型对接受 OspA Lyme 疫苗的人的临床重要性仍未完全了解，但一些人建议筛查受者的 HLA DR4+ 型并仅接种非携带者。然而，基因筛查会显着增加疫苗接种计划的成本，将成本效益比转移到感染莱姆病风险最高的患者身上。然而，这种方法可能会限制疫苗的潜在风险，该疫苗已证明有能力为大多数人群带来更多好处。

随着诉讼悬而未决，公众和媒体提出质疑，并面临日益复杂和爆炸性的局面，FDA于2001年1月31日重新召集其顾问小组讨论莱姆疫苗的未来。参与者包括 FDA 科学顾问、LYMErix™ 制造商、独立专家、执业医师、“疫苗受害者”及其律师。该小组被一位参与者描述为喧闹和骚动 [35]，为所有利益相关者提供了一个论坛 [36]。为了支持疫苗，FDA 总结了 VAERS 数据并得出结论认为证据不支持因果关系。疫苗制造商，现在是葛兰素史克公司合并后，向集合各方保证 LYMErix™ 疫苗不会对其接受者造成伤害。他们审查了其 IV 期上市后监测的状态。执业医师通过描述他们自己的实践中莱姆病病例的急剧减少来谈到疫苗的功效。其他人则对疫苗的安全性表示担忧。科学家们认为遗传易感性和 OspA 相关自身免疫在疫苗并发症中的潜在作用。几位“疫苗受害者”的精彩演讲详细描述了他们的痛苦。最大的集体诉讼的起诉律师声称，制造商隐瞒了许可试验中不良事件的报告，并向遗传易感个体提供了不充分的警告。在听取了所有相关方令人信服的证词后，专家组得出结论，LYMErix™ 的好处继续超过其风险。该小组没有对产品的标签或指示进行任何更改。然而，FDA 要求制造商通过增加正在进行的 IV 期试验的注册人数来提供更多的疫苗安全性和有效性数据。 LYMErix™ 疫苗仍可供公众使用。由于媒体对疫苗风险的报道和正在进行的诉讼，疫苗销售在 2001 年急剧下降。2002 年 2 月 26 日，葛兰素史克决定将 LYMErix™ 从市场上撤出，理由是市场表现不佳 [37]。 2003 年 7 月 9 日，这家制药巨头与 Sheller、Ludwig & Bailey 以及其他几家较小的律师事务所解决了集体诉讼。最终协议包括为起诉律师支付超过 100 万美元的法律费用，但没有向“疫苗受害者”提供经济补偿。原告的律师表示，自愿将 LYMErix™ 从市场上撤下实现了诉讼的主要目标。尽管达成了和解，制造商继续否认 LYMErix™ 造成了损害，并表示和解的决定代表了基于经济考虑（即希望避免冗长的诉讼成本）的选择，因为产品在市场上表现相对较差.风险沟通代表了通过描述收益和风险来通知个人和集体决策的过程。以莱姆疫苗为例，所涉及的问题往往变得非常复杂，需要深入了解才能准确把握风险。然而，公众的注意力持续时间通常很短。媒体往往是公众获取健康信息的唯一渠道。

在 LYMErix™ 市场退出之后，我们必须寻找经验教训。疫苗开发人员相信他们开发了一种安全有效的疫苗来预防美国最常见的蜱传感染。即使可用的上市后监测也未能证明 LYMErix™ 疫苗具有令人信服的危害。在审查了现有数据后，FDA 发现没有足够的证据支持报告的不良反应与疫苗之间的因果关系，并继续允许使用该疫苗。然而，公众对潜在风险的看法，受到负面新闻报道的严重影响，以及对疫苗益处的认识有限，降低了消费者对疫苗的需求。疫苗代表了独特的医药产品，因为我们将它们用于健康人以预防未来的疾病。这与大多数其他医药产品形成对比，在这些产品中，医生会开出该产品来治疗某种疾病，而患者必须权衡药物的潜在副作用与其疾病症状相比。从这个意义上说，疫苗要求我们可能需要承担潜在副作用的小风险，以避免与疾病相关的更严重的健康后果。鉴于这种前期风险，疫苗通常必须具有极高的安全性。随着对不利影响的担忧增加，公众对风险收益比的评估发生了巨大变化。 “疫苗受害者”的感人轶事使公众舆论反对莱姆疫苗，特别是在缺乏疫苗帮助的人的故事的情况下 [, ]。在媒体中，因此在公众心目中，时间关联被等同于因果关系。相比之下，疫苗避免莱姆病影响的好处并没有得到同样的覆盖。 ……