编辑：Emery Brown，马萨诸塞州波士顿总医院麻醉与重症监护部；2020年12月2日收到；接受2021年12月20日
越来越多的证据表明，在意识状态下，皮层的电动力学处于临界点或相变附近，这种接近临界的行为支持了意识状态下通过皮层网络的大量信息流。在这里，我们根据经验确定了一个数学上特定的临界点，在该临界点附近，清醒的皮层振荡动力学运行，这被称为混沌临界点的边缘，或稳定性和混沌之间的边界。我们将最近开发的改良0-1混沌测试应用于正常清醒、全身性癫痫、麻醉和迷幻状态下人类和猕猴皮层的皮质电图（ECoG）和脑磁图（MEG）记录。我们的证据表明，在无意识状态下，由于低频皮层电振荡从这个临界点转移，皮层信息处理被中断；相反，我们发现迷幻剂可以通过调节低频皮层振荡使其接近临界点，从而增加皮层活动的信息丰富性。最后，我们分析了意识障碍（DOC）患者的临床脑电图（EEG）记录，并表明评估慢皮质振荡电动力学与混沌临界点边缘的接近程度可能是临床环境中有用的意识指标。
意识所必需的脑电活动的动力学特性是什么？在无意识状态下，如麻醉、全身性癫痫发作、昏迷和植物状态，这些特性是如何被破坏的？
最近大量证据表明，有一种可能性是，意识大脑的电动力学处于某种相变或“临界点”附近，这种近乎临界的行为支持意识状态下通过大脑的大量信息流（1，2）。临界点是指系统不同阶段（例如，液态水到固态水）或动态状态类型（例如，层流到湍流气流）之间的刀口。人们普遍认为，微观和宏观皮层网络的电动力学都处于某个临界点附近，或者可能在几个临界点附近，因为幂律统计量是临界性的关键标志（3），在神经电动力学记录中是一致的（4，5）。众所周知，这种临界行为具有重要的计算优势，因为临界和近临界系统往往具有较高的编码和传输信息的能力（6）⇓ ⇓– 9). 由于这些原因，人们普遍认为，保持平衡或至少接近（10⇓– 12） -某些形式的临界性赋予神经群体编码和交流信息的高能力（4、5、12、13），特别是在意识状态下（1、2）。相反，由于在无意识状态（4、14、15）期间，观察到皮层临界状态的特征消失或减少，因此，皮层活动从某个临界点转移可能是无意识状态下皮层信息处理中断的基础（2）。
尽管现有证据支持临界状态、皮层信息处理以及有意识与无意识大脑状态之间的这种推测关系，但之前的经验工作在很大程度上依赖于对神经电动力学中幂律统计量的检测，最典型的形式是“神经元雪崩”或电活动爆发，其大小遵循幂律分布，以推断意识状态下的神经临界性和无意识状态下的临界性丧失（16）。但是，仅仅检测幂律统计量无法确定系统所处临界点的类型，因为幂律统计量出现在许多类型的相变中（3）。此外，神经元雪崩可能出现在非临界神经系统中（17），神经网络可以显示几个独特的动力学临界点，其中只有一个是引起神经元雪崩的相变（18）。尽管之前的一些研究试图使用幂律统计以外的指标来评估神经临界性和意识之间的关系（19）⇓– 21），所考虑的临界状态的精确形式在数学上基本上尚未确定（16），这就留下了一个基本问题：在意识状态下，皮层电动力学似乎在其附近运行的相变（或相变）到底是什么？换句话说，从数学的角度来看，在清醒的大脑动力学运行的临界点附近，位于临界点两侧的动力学阶段是什么？
像“有序”和“无序”这样的术语通常被用来描述神经临界状态两侧的相位，但这些术语是不精确的，除非它们是相对于特定形式的数学对称性的破坏来定义的，其中，系统的“有序”相是对称破缺相（冰是相对于冻结临界点的水的有序相，因为水在该相变中失去其平移和旋转对称性）——关于这一点的更详细讨论，见SI附录补充注释1。在神经危急的情况下，不准确地使用秩序和无序等术语也可能会产生误导。例如，混沌被定义为对小扰动的指数敏感性，在有关神经临界性的文献（16）中，混沌通常与无序互换使用，但混沌实际上是动力系统的有序相，因为它对应于所有动力系统中存在的拓扑超对称性的破坏（22）（SI附录，补充注1）。神经临界性定义中的这种不一致性和缺乏数学上的特异性，可能是先前与不同大脑状态有关的临界性结果的明显可变性的基础，例如，一些所谓的临界指标似乎表明癫痫发作构成了对临界状态的偏离，而另一些似乎表明癫痫发作实际上是临界现象（23）。如果，正如已经提出的（1），在无意识状态下，皮层信息处理的中断是由皮层电动力学偏离这些状态下的某个临界点所介导的，那么，在数学上精确地识别这个临界点（或多个临界点）对于提高我们对意识的神经相关性的理论和临床把握可能是至关重要的。
在这里，我们为假设（24）提供了直接的经验证据，即在意识状态下，皮层电动力学，特别是低频皮层电动力学，在一个数学上定义良好的临界点附近运行，该临界点被称为混沌临界边缘或从稳定到混沌动力学的相变。此外，我们还提供了证据表明，在正常清醒状态下，大脑皮层的缓慢振荡可能在这个临界点的混沌一侧起作用。许多系统（6⇓ ⇓– 9、25、26），包括深度神经网络（25）、回声状态网络（8）和神经形态纳米线网络（26），已被证明在这个特定的临界点显示出其最高的信息处理能力。与这一重复性很好的现象一致，我们表明，在全身性癫痫发作和γ-氨基丁酸激动剂（GABA能）麻醉期间，低频皮层振荡偏离这一临界点会导致皮层动力学信息丢失和意识丧失。此外，我们还表明，麦角酸二乙胺（LSD）是一种5-HT 2 a受体激动剂，具有迷幻剂或“迷幻剂”的特征，与正常清醒状态相比，它可以调节缓慢的皮层动力学，使其更接近混沌临界点的边缘，从而增加皮层活动的信息丰富性。最后，我们提供了初步证据，表明随着意识障碍（DOC）患者恢复意识，低频皮层电动力学会回到这个临界点附近，这表明，评估皮质动力学与混沌临界边缘的接近程度，可能有助于跟踪患者意识。我们提供了Matlab（R2020a）代码用于我们的分析，希望促进进一步的基础和翻译研究。
经验性地评估在意识状态下皮层动力学是否在混沌临界点附近运行，以及这是否支持意识状态下皮层动力学的信息丰富性（图1），我们必须首先评估皮质电动力学模型中不同程度的混乱性和信息丰富性，然后测试真实数据是否与模型的预测相符。我们必须首先分析模型的原因是，只有在模拟中才能确定系统的稳定性水平，在模拟中噪声和初始条件可以精确控制。因此，人们普遍认为（27），生物系统中不同程度混沌的经验证据需要将真实数据与感兴趣的生物系统的精确模型进行比较。为此，我们评估了Steyn Ross、Steyn Ross和Sleigh（28）开发的宏观皮层电动力学平均场模型，该模型基于Liley等人（29,30）开发的早期模型，因为它已被证明成功地模拟了清醒意识（28）的低频宏观皮层电动力学，全身性发作（28,31,32）和GABA能麻醉（28,33）状态，因此可以与这些不同大脑状态的大规模皮层电动力学真实记录进行比较。该模型还包括皮层中间神经元之间的缝隙连接耦合，最近对斑马鱼的实验研究表明，这是维持电神经活动临界状态的重要机制（34）。利用该模型，我们生成了与清醒意识、全身性癫痫和GABA能麻醉状态相对应的宏观皮质电动力学的10秒模拟（使用过去研究中确定的参数范围）（材料和方法）。我们还对模型进行了参数扫描，从773个额外的状态生成动力学，其中一些状态可能超出生理界限，被认为是清醒、癫痫或麻醉，更广泛地评估接近混沌临界边缘与信息丰富性（材料和方法）之间的关系。对于模型的每个参数配置，我们估计了模型动力学确定性成分的最大Lyapunov指数（即，在模型噪声输入关闭的情况下）（材料和方法）。最大Lyapunov指数是混沌性的数学形式度量：最大Lyapunov指数0对应混沌临界边缘，正最大Lyapunov指数对应混沌，负最大Lyapunov指数对应周期性。请注意，精确计算最大Lyapunov指数通常是不可能的，但模拟系统允许通过评估最初类似模拟发散的速度（材料和方法），准确估计Lyapunov指数。此外，我们还选择使用三种不同的Lempel–Ziv复杂性（材料和方法）评估模型随机动力学的信息丰富性（即开启噪声输入），由于这一指标已被反复证明可以跟踪意识水平（35）（另见参考文献35中关于Lempel–Ziv复杂性与意识与无意识大脑状态之间的分离的讨论）。作为可压缩性的度量（36），Lempel–Ziv复杂度量化了时间序列中非冗余信息的数量，因为可压缩性在数学上是由信号中唯一信息的数量下限决定的（37）。
这与大脑皮层在意识状态下通过在混沌临界点附近操作而产生信息丰富的动力学的预测相一致，我们发现，当模型动力学的确定性成分接近临界混沌开始（图2A中的红色垂直线）时，模型模拟的电动力学（带噪声输入）的Lempel–Ziv复杂性最大，并且模型对清醒状态的模拟接近临界状态，信息丰富的政权。重要的是，这个模型特别强调，临界边缘混沌侧的意识皮层动力学（图2A中的蓝色圆圈）[注意，尽管相变周期侧的一些参数配置同样产生了信息丰富的动力学，Steyn Ross等人（28）发现在正常清醒状态下生理真实性范围内的参数通常会产生弱混沌电动力学]。此外，正如预测的那样，该模型在混沌性和信息丰富性之间呈现出倒U关系，其动力学产生的信息量在混沌阶段（逆U的右下角）和周期阶段（逆U的左下角）都会下降，与许多其他系统中显示的类似（6⇓ ⇓– 9, 38). 重要的是，我们在其他三个噪声驱动的动力学系统中发现了Lempel–Ziv复杂性与该临界点之间的类似关系，对于这三个系统，可以更精确地计算出地面真实混沌性（SI附录，图S1）。为了定量确认这一定性结果，我们使用了Simonsohn的U型关系的两行统计检验，如果两条相反的符号回归线（一条代表x变量的高值，另一条代表低值）中的任何一条在统计上不显著，则接受无U形关系的零假设。有关该测试的详细信息，请参见Simonsohn（39）。两线检验未能拒绝零假设，即平均场模型中最大Lyapunov指数与单变量、联合或串联Lempel–Ziv复杂性之间没有U形关系（表1）。最后，我们注意到，平均场模型特别将GABA能麻醉置于强混沌/不稳定阶段，将全身性癫痫发作置于周期/稳定阶段，即使这两种模拟状态都会导致信息丢失（图2A）和低频谱功率增加（SI附录，图S2-S4）。
这种对真实生物系统中不同程度的混沌性的预测在历史上一直很难检验，但非线性时间序列分析中最近的数学发展现在允许从嘈杂的时间序列数据中准确检测混沌性。特别是，改进的0-1混沌测试已经成为噪声记录中混沌性的一个稳健衡量标准（27,40）⇓ ⇓ ⇓– 44）（材料和方法）。给定一个记录的时间序列，0-1混沌测试输出一个统计量K，它在0到1的范围内估计（主要）确定性信号的混沌程度；较低的值表示周期性，较高的值表示混乱。为了具体评估低频皮层电动力学的无序性（如平均场模型中所模拟的），我们在应用改进的0-1混沌测试之前，对本研究中的所有时间序列数据进行了低通滤波。虽然神经电生理记录的低通滤波器截止值通常选择在标准频段，最近的研究表明，这种方法可以在不存在此类神经电动振荡的情况下产生具有虚假振荡的数据，而且还可以混淆通道、受试者和物种之间振荡频率的自然但有意义的变化；出于这些原因，为了在每次试验中为每个通道选择1至6 Hz范围内的低通滤波器截止值，我们使用了数据驱动的“拟合振荡和一对F”（“FOOOF”）算法，该算法有助于根据神经功率谱识别真实的通道特定振荡及其各自的频率（45）。然后，我们将改进的0-1混沌测试应用于这些低通滤波信号。请注意，在1-6-Hz范围内未发现振动的少数通道被排除在无序性分析之外（SI附录，表S1）（更多细节见材料和方法）。重要的是，我们验证了本文分析的大多数信号由主要确定性过程产生（SI附录，表S4和S5），这是改进的0-1混沌测试的一个关键假设。最后，在适用的情况下，我们的统计分析将这些选定的低通滤波器频率作为协变量，以确保我们的结果由低频皮层振荡的稳定性驱动，而不是由其频率驱动。
我们确认了改进的0-1混沌测试从实时序列数据中检测不同程度混沌的能力，发现在使用FOOOF算法进行低通滤波后，将其K统计量应用于模型的模拟动力学（打开噪声输入）时，与平均场模型动力学（只能在模拟中进行估计）确定性成分的基本真值最大Lyapunov指数密切相关（r=0.84，P<；10–4，Bonferroni校正多次混沌估计测试[SI附录，表S6]; 偏相关系数ρ=0.82，P<；10–4在控制选定的低通滤波器频率后，Bonferroni针对多个混沌估计测试进行了校正[SI附录，表S7]）。此外，这种相关性对高水平的白色测量噪声（即，在所有频率f下功率相等）和粉红色测量噪声（即，1/f噪声，或与频率成反比的噪声功率）都具有鲁棒性（SI附录，表S6和S7）。这些低通滤波信号的K统计量同样与模型的随机Lyapunov指数相关（即，为具有相同噪声输入的部分随机模拟计算的Lyapunov指数）（在控制选定的低通滤波器频率后，r=0.83，P<；10–4；和偏相关ρ=0.81，P<；10–4）。此外，K统计量能够重现模型中的混沌性和Lempel–Ziv复杂性之间的反U关系，如图2b定性所示。与基本真值最大Lyapunov指数的情况一样，Simonsohn的双线测试定量地证实了K统计量与单变量、联合和串联Lempel–Ziv复杂度之间的反U关系（表1）。这些结果表明，我们可以使用0-1检验的K统计量直接实证检验上述有关意识、信息丰富性和皮层混沌性的预测，这些预测与宏观皮层电动力学真实记录中混沌临界点的边缘有关。
因此，我们将改良的0-1混沌测试应用于从两只猕猴和五名人类癫痫患者在正常清醒状态下的皮层电动力学表面皮层电图（ECoG）记录中提取的低频活动，在GABA能（异丙酚或异丙酚和七氟醚）麻醉下的两只猕猴和三名人类癫痫患者，以及两名经历全身性癫痫发作的人类癫痫患者；我们进一步将该测试应用于第三位癫痫患者的大脑磁图（MEG）记录，该患者经历了一次癫痫发作
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