关于T细胞和冠状病毒的新数据

前几天我还在写我们不知道的关于T细胞对冠状病毒感染的反应，到今天为止我们知道的更多。据我所知，我们有鼓舞人心的消息，还有一些我们需要密切关注的事情。

这是5月份“细胞”杂志(Cell)上一篇关于T细胞反应的帖子，该论文研究了康复的SARS CoV-2患者的T细胞反应，并将其与2003年感染“原始SARS”的人的报告进行了比较，并与从未遇到过这两种情况的人进行了比较。它也有一些关于T细胞的一般背景，如果你的大脑队列中没有这些信息，这可能会很有用。这篇论文表明，与SARS相比，T细胞对这种病毒的反应不那么“以尖峰为中心”。研究还表明，事实上，同时拥有CD4+和CD8+T细胞的人，即使从未接触过SARS、MERS或新病毒，也能识别来自新冠状病毒的蛋白质抗原。这篇论文推测，这可能是由于与“普通感冒”冠状病毒的蛋白质发生交叉反应，并提出了这样一种可能性，即人口中的一部分可能至少有一些现有的保护措施，可以抵御当前的大流行。

现在自然杂志出版了一篇新的论文。它证实，当前疫情的恢复期患者对N(核衣壳)蛋白的不同表位表现出T细胞反应(主要是CD4+，但也有一些CD8+)，这也是早期论文确定的主要抗原之一(连同Spike和M蛋白等，CD4+和CD8+反应也有所不同)。回到2003年感染SARS并康复的患者，人们已经知道(并担心)他们的抗体反应在两三年内就会消退。但这篇论文表明，这些患者仍然有(17年后！)。T细胞对最初的SARS冠状病毒的N蛋白的强烈反应，这将早期关于这种反应的报告延长到了11年。这项新工作发现，这些病毒也与新的SARS CoV-2N蛋白发生交叉反应。这让人认为，正如许多人一直在想的那样，T细胞驱动的免疫可能是调和(1)康复期患者的抗体反应似乎每周都在下降，但(2)几乎没有(如果有的话)实际再感染的可靠报告之间的明显矛盾的方法。这确实是个好消息。

转向那些从未接触过SARS或最新SARS CoV-2病毒的患者，这项新工作证实，仍有一些人的T细胞对新病毒的蛋白抗原有反应。正如在早先的论文中所述，与从当前大流行中恢复的人相比，这些细胞具有不同的反应性模式(这也证实了他们这次确实没有受到感染)。对nsp7和nsp13蛋白以及N蛋白的识别作用突出。当他们观察nsp7的反应时，发现T细胞正在识别特定的蛋白质区域，这些蛋白质区域与“普通感冒”冠状病毒的同源性较低，但与各种动物冠状病毒的同源性却非常高。

确实很有趣！这会争辩说，过去曾有人畜共患病冠状病毒在人类中传播，这种未知的病毒显然不会导致严重的疾病，这为一些人提供了一定程度的基于T细胞的保护，以抵御当前的大流行。正如最近那篇文章中提到的那样，这可能有助于解决我们知识中的另一个缺口：当抗体调查结果显示(比方说)95%的给定人群似乎没有接触过当前的病毒时，这是否意味着所有95%的人都是脆弱的-或者不是？我在这里重申这篇文章的观点：抗体分析(虽然非常重要)并不是事情的全部，我们需要知道我们遗漏了什么。

我们的知识仍然存在很大差距：有多少人拥有这种未知冠状病毒诱导的T细胞？他们的保护能力有多强？在感染了目前的SARS CoV-2病毒的人中，T细胞反应持续了多长时间，在抗体下降的情况下，这种反应有多大的保护作用？不同的候选疫苗会诱导什么样的T细胞反应？我们只是还不知道。但我们会查清楚的。

嗯，有一种理论认为，猫主人可能因为接触了猫科冠状病毒而感染了较轻微的SARS CoV-2，例如：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7215164/(是的，我知道，“医学假说”不是一本很体面的杂志)。如果这是真的，我会非常高兴，我自己也是一名猫主人，但我不依赖于这一点。

………。..我听说牛津新冠肺炎疫苗的初步试验很快(也许是明天)就会有好消息，该疫苗由阿斯利康公司支持，并由阿斯利康公司支持。

显然，疫苗正在产生研究人员希望看到的那种抗体和T细胞(杀伤细胞)反应………。

我将拭目以待。阿德里安·希尔(Adrian Hill)的团队有着悠久的历史，他们提供的疫苗的免疫原性低于预期，甚至需要多次剂量或特殊佐剂才能接近有效。如果AZ已经设法获得了上述“正确的”T细胞反应，那就是侥幸(而且是好的)。更有可能的是，他们说他们的抗体水平很低，他们利用T细胞的反应来表达“一切都很好”。他们很可能对上面的论文一无所知。大多数人认为牛津疫苗会是个废品。看来我们明天会有个主意。

在哥伦比亚，我们有近43%的恢复率。我猜，在我们的人群中，有一些遗传的、环境的、免疫学的，甚至是微生物群的背景持续存在，这有助于C19的康复过程。我不知道其他冠状病毒在本港的流行情况，但可以肯定的是，我们还有其他几种高发病率的病毒感染。就像你说的，这些都是好消息！

哥伦比亚靠近赤道，所以人们制造大量的维生素D，增强他们的免疫系统。血液中含有大量维生素D的人不会因为新冠肺炎而生病。泰国人也不会生病，而且他们也在赤道附近。

很多靠近赤道的人都得到了它。如果它是呼吸性的，高绝对湿度会使它受潮。我不确定你的评论能解释多少。赤道附近的人平均较年轻和较少肥胖，这两个变量与较少的发病率高度相关。赤道附近的国家使用的HCQ比经合组织中受医药管制的国家更多。

我同意--我认为维生素D在免疫反应中的作用被严重低估了。您可能会发现这很有趣：https://doi.org/10.31232/osf.io/73whx。

我承认，随着可复制性危机和我在大学里看到的各种政治化趋势的出现，我对科学的状况产生了怀疑。

这样的工作提醒我，有很多优秀的人在做很多优秀的工作，尽管如此，他们仍然可能让我们走出困境。为他们欢呼。

这是否表明，就产生长期免疫而言，N蛋白可能是比Spike蛋白更好的疫苗靶点？

我同意这一点。我之前可能提到过这一点。N看起来比S.Fusion蛋白抗体/疫苗更好，经常很糟糕。

有一个小组已经采用了这种方法来构建疫苗，这可能是一种比仅仅使用Spike蛋白更好的方法。

只有在病毒感染细胞并在MHC上显示片段后，才会暴露‘N’蛋白抗原进行免疫监测。在任何细胞被感染之前，刺激性蛋白抗原就暴露在呼吸道粘膜上的IgA中。对两者都产生免疫力可能是明智的，但放弃斯派克抗原的方法将是愚蠢的。

这是个愚蠢的问题，但我已经有一段时间没有学免疫学了。但是仅仅因为血浆中的抗体随着时间的推移而减少并不意味着个体的不受保护，对吗，德里克？真正重要的是记忆B细胞，如果抗原再次出现，它可以迅速复制抗体？人们有没有对SARS-CoV-2携带者进行记忆B细胞形成测试？

是的，我相信你是正确的，我也对流行媒体试图将抗体计数与免疫力等同起来，好像记忆B细胞和T细胞无关紧要的说法感到沮丧。

我也对此感到沮丧。前几天我做了一点搜索，看看新冠肺炎和记忆B细胞反应有没有什么特殊之处，或者是否有明显的确诊再感染，或者在抗体效价低但没有看到任何东西的康复患者中是否进行了任何形式的挑战检测。

不知何故，这并不能阻止没有免疫学知识的人自信地宣称，这种细菌没有永久/长期的免疫力，再多的病例也不会产生群体免疫力等等，任何不同意的人都是傻瓜！我确信“这是一种生物武器”的说法有一些重叠之处，但我并不经常在互联网(或这个国家)上出现这种情绪普遍且被接受的部分。…

是的，“我们不应该制定政策，假设自然群体免疫很快就能实现”和“自然群体免疫是不可能的”之间存在着巨大的区别。第一种说法是负责任的，第二种绝对不是。

我认为这在很大程度上是对这样的说法的回应，比如纽约市处于羊群免疫状态，瑞典也在附近。这并不是“不可能”--纽约市的血清阳性率约为20%，如果T细胞意味着不是每个受保护的人都是血清阳性，并且超级传播者效应/网络不均匀性降低了群体免疫阈值…。-但肯定不是已知的，也不是一个安全的假设。

这也可能是“群体免疫力”一词使用上的不同之处。我认为免疫力的自然发展(比方说，如果这场大流行发生在100年前，当时病毒还不被理解)不会根除病毒，但它会从大流行的水平下降-它将成为地方性疾病，而不是流行或大流行。(就像大流行性流感毒株所做的那样：H1N1并没有消失，但也没有达到大流行的水平。)。

COVID不是流感，但可能有很多病毒遵循了类似的模式…。就在很久以前，我们还没有大流行阶段的记录。麻疹应该有1000年或更少的历史。“普通感冒”冠状病毒一定在“某一时刻”跳到了人类身上。

当然-如果没有野生水库，也没有伤寒玛丽-群体免疫力最终会驱使‘R’<；1？如果低于1的时间足够长，我们会看到根除吗？唉，我们已经知道，对于这种冠状病毒，对于流感，有一个野生的蓄水池。

我认为因为新的(未暴露的)人不断出生，所以易感人群开始再次增加，所以R上升。不过，传染病不是我的专业。

现在，在人类历史上，可能有很多感染从人类跳到动物身上，然后完全“自行”消失(即，在现代医学之前)，但我们不知道其中大多数是…。

“群体豁免权”有点被误解了。这些模型预测，作为流行病的最终结果，病毒将灭绝，典型的免疫水平为55-70%。但是有一个隐藏的假设，一个最初模型简化的现实假设的人工制品，易受影响的和恢复的必须随机分布。这种随机化是消灭病毒的机制(在模型中！)。在可观察到的现实中，这两个群体并不是完全混杂在一起的。

疫苗接种确实提供了这种随机性，最重要的是，保护了易受感染的阶层，也就是感染野火开始的地方，因此“群体免疫”在这种情况下可以成为现实。

韦斯特提出了很好的观点。群体免疫阈值实际上是一个疫苗接种概念，其中1-1/R₀被假定为从社区中根除病原体的阈值。在现实世界中，交叉免疫、天生缺乏敏感性、传播潜力和传播性的差异都可以用来减轻病原体耗尽并停止传播的理论门槛，通常是在低得多的水平。虽然简单化的SEIR模型假设100%的易感性和传播性，但很难处理其他的可变性因素，尤其是对于一种新的病毒。

纽约市可能正在开放，但那里每个能够负责任地削减开支和畏缩的人仍然在这样做。那些有能力的人都在家工作。大多数餐厅都关门了，只能送餐/外卖或提供户外服务。学校暑假放假，操场也关门了。可能会有群体免疫力，但社会工程、口罩和改善的卫生设施仍在发挥作用。

群体免疫既是人群暴露的函数，也是潜在传播率的函数。由于社会工程的作用，接触率和传播率相对较低，20%的免疫率可能足以防止失控的感染，但以此作为恢复正常业务的借口，就像辩称安全带可以拯救生命，这样一个人就不需要佩戴安全带了。

我从来不明白“永远不会有豁免权”人群的逻辑。顺理成章地说，这个病毒会无限地攻击你，直到你死掉…。.游戏结束了.。此外，试图发展VAX也是没有意义的，因为它在允许身体发展免疫力方面也是无用的。这怎么说得通呢？

祝你好运，找到抗原特异的记忆B细胞本身--根据定义，它的丰度相当低，而且很难用足以处理大量样本的分析方法与标准B细胞区分开来。我猜在最初的循环抗体水平下降后，你会期望在再次攻击时抗体反应增强，也许可以在灵长类动物的实验中进行测试。

好的一点，你的身体节省了血清中循环的免疫球蛋白水平。个人并不知道健康的免疫系统与保持低水平的抗体和血清检测之间的关系。

我很好奇，我听说过很多关于与不同种类的SARS病毒交叉免疫的事情。有没有可能制造某种疫苗，对未来的毒株提供广泛的保护？可能不是免疫力，而是某种改进的反应。

从理论上讲，我认为这是可能的，但是，我们需要在分子水平上对这些菌株的样子有一些了解，例如，我们需要知道氨基酸序列，现在我们可以查看已知的冠状病毒，说有一些高度保守的蛋白质，我们可以制造针对这种蛋白质的疫苗？？这是德里克的帖子的一部分，即已知的和可能未知的冠状病毒之间似乎存在一些保守。

然而，这将是$和耗时的；考虑到冠状病毒通常不会引起大流行，你不确定你能说服人们在这个项目上花费很多钱。

是的，但是现在有很多钱在流动。我可以想象有人公司向热切的投资者兜售一种投机性疫苗(或者至少是一些更多的准备)，以应对未来高风险的毒株。投资者总是跳过风险更高的赌注。

与此相关的是，2019年曾有一次令人着迷的大流行保险尝试，这是一种类似的低概率押注：

嗯，如果新冠肺炎的避孕药也是治疗感冒的有效药物，那么也许值得研究一下，也许是…。

即使是针对每一种冠状病毒株的疫苗也只能对普通感冒起到部分保护作用，因为感冒通常是由鼻病毒引起的。

有成百上千种病毒可以引起普通感冒症状。地方性冠状病毒、肠道病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、副流感--可能是目前未知的一群病毒。一种普通疫苗的几率可能接近于0-我们的免疫系统(通常)相当善于应对它们-这是进化…的惊人壮举。

“有数百种病毒可以引起普通感冒症状。地方性冠状病毒、肠道病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、副流感--可能是目前未知的一群病毒。一种普通疫苗的几率可能接近于0--我们的免疫系统(通常)相当善于应对它们--这是进化…的惊人壮举。“

实际上，是病毒部分的进化。“普通感冒”在某种程度上是病毒进化的甜蜜点：只会严重到足以有效传播，但又不会严重到宿主被隔离或死亡。这就是为什么有这么多这样的病毒：可能会进化成一种的病毒。

比那更糟。病毒高度保守的部分通常也受到高度保护。看看投入通用流感疫苗的努力吧。那些足够稳定可以可靠地瞄准的部分通常也是隐藏的，只有在病毒激活时才会短暂暴露。

事实上，在我看来，这似乎是预期的进化行为。没有进化出这种行为的病毒将不会传播。因此，你很可能最终会得到一种普遍针对这种疾病的疫苗，但只对病毒生命周期中的特定部分有效，以至于几乎总是无法攻击它。(嗯，我是程序员，不是化学家或医生，但这就是我建模的方式。)。

一家名为VBI Vaccines的公司正在研究一种使用含有SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV蛋白的病毒样颗粒(VLP)的“泛冠状病毒”疫苗。在这一点上，它似乎还处于早期开发阶段。如果它起作用并提供对这三种病毒的保护，那显然是很好的，但从理论上讲，它也可以提供一些保护，防止其他冠状病毒在未来可能从蝙蝠或其他动物传染给人类。我相信这不太可能，但这是一种有趣的方法。有关更多信息，请访问以下链接：

几家制药公司和学术实验室正在合作开发泛冠状病毒MPRO抑制剂，因为这种蛋白酶在冠状病毒中似乎很保守。

如果这样的努力是在SARS最初爆发后的2003年开始的，并且持续(非常重要)，那么在当前的大流行开始时，我们就有可能有一种真正有效的抗冠状病毒药物摆在货架上。让我们希望目前这种反MPRO的努力能够真正持续下去，并且开发出这样的抑制剂，这样“COVID-28”或“COVID-35”就不会像新冠肺炎那样把人类世界搞得一团糟。

这不是我的领域，我也不能保持所有各种疫苗的努力，但考虑到抗体水平似乎已经消散，基于T细胞的免疫似乎是持久的，这是否意味着基于S蛋白识别的疫苗可能找错了方向(或者至少没有包括N蛋白反应的疫苗那么好)？如果是这样的话，目前正在研究的疫苗中有哪些不仅仅包括S蛋白识别？我猜这可能无关紧要，因为现代疫苗似乎引发了类似于恢复期血浆的T细胞反应，这意味着T细胞被诱导为SARS-CoV-2的S蛋白。所有的T细胞都一样持久吗？

请看我今天的评论，在评论的最后(到目前为止)是CoVID中T细胞v AB的相对重要性

给年轻科学家的建议：发表文章，早点结婚。这样你就不会因为做了好的科学而被封杀了。任何人，如果因为害怕某个瑞典女人去找他做一系列的工作而匆忙进行同行评议，那么他真的应该考虑换一种工作方式。

献给那些坚持不懈地坚持…的灵魂们。让“冬暖夏荫”成为您的手表。

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