基因编辑可以逆转衰老的迹象

屏幕上的黑色鼠标四肢伸展在肚子上，驼背，眨着眼睛，但除此之外一动不动。它的器官正在衰竭。看起来离死亡只有几天了。它患有早衰症，这是一种由基因突变引起的加速衰老的疾病。它才三个月大。

我在胡安·卡洛斯·伊兹皮斯·贝尔蒙特(Juan Carlos Izpisúa Belmonte)的实验室里，他是一名西班牙人，在圣地亚哥索尔克生物研究所的基因表达实验室工作，他接下来向我展示了一些令人难以置信的东西。这是同一只老鼠，在用逆转年龄的混合物治疗后，活泼好动。Izpisúa Belmonte调皮地笑着告诉我：“它完全恢复了活力。”“如果你看里面，很明显，所有的器官，所有的细胞都比较年轻。”

Izpisúa Belmonte是一位精明、说话温和的科学家，他拥有一种不可思议的力量。这些老鼠似乎是从青春之泉中啜饮的。Izpisúa Belmonte可以使衰老、垂死的动物恢复活力。他可以让时间倒流。但就在他让我大吃一惊的同时，他也抑制了人们的兴奋情绪。在老鼠身上使用的返老还童疗法是如此有效，以至于它们要么在三四天后死于细胞故障，要么发展成肿瘤，后来杀死了它们。你可以称之为青春过量。

研究人员应用于鼠标的强大工具被称为“重新编程”。这是一种重置身体所谓表观遗传标记的方法：细胞中的化学开关决定了哪些基因被打开，哪些基因被关闭。删除这些标记，细胞就可以忘记它曾经是皮肤还是骨骼细胞，并恢复到更原始的胚胎状态。这项技术经常被实验室用来制造干细胞。但Izpisúa Belmonte是科学家中的先锋，他们希望将重新编程应用于整个动物，如果他们能精确控制的话，还可以应用于人体。

Izpisúa Belmonte认为，表观遗传重新编程可能会被证明是一种“长生不老药”，将显著延长人类的寿命。在过去的两个世纪里，发达国家的预期寿命增加了两倍多。多亏了儿童疫苗、安全带等，比以往任何时候都更多的人达到了自然衰老。但每个人的寿命都是有限的，伊兹皮斯乌亚·贝尔蒙特说，这是因为我们的身体在不可避免的腐烂和恶化中磨损。“衰老，”他写道，“只不过是发生在细胞水平上的分子畸变。”他说，这是一场与熵的战争，从来没有个人赢过。

但每一代都带来了新的可能性，因为当新胚胎形成时，表观基因组在繁殖过程中会被重置。克隆也利用了重新编程的优势：从成年公牛克隆的小牛含有与亲本相同的DNA，只是更新了一下。在这两种情况下，后代出生时都没有Izpisúa Belmonte所说的累积的“畸变”。

Izpisúa Belmonte提出的建议是更好地走一步，在不创造新个体的情况下逆转与衰老相关的畸变。其中包括我们的表观遗传标记的变化-称为组蛋白和甲基化标记的化学基团，它们包裹在细胞的DNA周围，起着基因开/关开关的作用。随着年龄的增长，这些变化的积累会导致细胞的功能效率降低，包括伊兹皮斯乌亚·贝尔蒙特在内的一些科学家认为，这些变化可能是我们衰老的原因之一。如果是这样的话，那么通过重新编程来逆转这些表观遗传变化可能会使我们能够逆转衰老本身。

Izpisúa Belmonte警告说，表观遗传调整不会“让你长生不老”，但它们可能会推迟你的有效期。在他看来，没有理由认为我们不能将人类寿命至少再延长30到50年。Izpisúa Belmonte说：“我认为这个将活到130岁的孩子已经和我们在一起了。”“他已经出生了。我对此深信不疑。“

Izpisúa Belmonte给他的老鼠的治疗是基于日本干细胞科学家Shinya Yamanaka的一项诺贝尔奖获奖发现。从2006年开始，山中演示了如何在人类成年细胞中只添加四种蛋白质就可以对它们进行重新编程，使它们看起来和行为都像新形成的胚胎中的那些蛋白质。这些蛋白质被称为山中因子，它们的功能是清除细胞中的表观遗传标记，让细胞有一个新的开始。

“他在时间上倒退了，”伊兹皮斯乌阿·贝尔蒙特(Izpisúa Belmonte)说。他补充说，所有的甲基化标记，那些表观遗传开关，“都被抹去了”。“那你就是重新开始生活了。”科学家们发现，即使是百岁老人的皮肤细胞也可以重新卷绕到原始的、年轻的状态。人工重新编程的细胞被称为诱导多能干细胞，简称IPSCs。就像胚胎中的干细胞一样，如果给予正确的化学信号，它们就可以变成任何类型的身体细胞-皮肤、骨骼、肌肉等等。

对许多科学家来说，山中的发现主要是一种制造用于新型移植治疗的替代组织的方法，前景看好。在日本，研究人员开始对一名80多岁的日本妇女的细胞进行重新编程，她患有一种致盲的疾病，即黄斑变性。他们能够采集她的细胞样本，用山中的因子将它们恢复到胚胎状态，然后引导它们成为视网膜细胞。2014年，这名女子成为第一个接受这种实验室制造的组织移植的人。这并没有让她的视力变得更清晰，但她确实报告说它“更亮了”，而且它也停止了恶化。

然而，在此之前，西班牙国家癌症研究中心的研究人员已经将这项技术带到了一个新的方向，他们研究了基因组中含有额外的山中因子拷贝的老鼠。打开这些，他们证明了细胞重新编程实际上可以在成年动物体内发生，而不仅仅是在实验室的培养皿中。

这项实验提出了一种全新的医学形式。你可以潜在地使一个人的整个身体恢复活力。但这也突显了危险。清除太多的甲基化标记和表观基因组的其他足迹，“你的细胞基本上就会失去它们的身份，”索尔克的研究员普拉迪普·雷迪(PraDeep Reddy)说，他与伊兹皮斯·贝尔蒙特(Izpisúa Belmonte)一起参与了这些实验。“你在抹去他们的记忆。”这些细胞空白板可以成长为成熟的、有功能的细胞，或者成长为永远不会发展出执行其指定任务的能力的细胞。它也可以变成癌细胞。

这就是为什么我在Izpisúa Belmonte的实验室里看到的老鼠容易长出肿瘤。这证明细胞重编程确实发生在他们体内，但结果通常是致命的。

Izpisúa Belmonte认为，也许有一种方法可以给老鼠一个不那么致命的重新编程剂量。他受到火蜥蜴的启发，因为火蜥蜴可以再生手臂或尾巴。研究人员尚未确定两栖动物是如何做到这一点的，但有一种理论认为，这是通过表观遗传重置过程发生的，类似于山中因子实现的过程，尽管范围更有限。Izpisúa Belmonte说，对于火蜥蜴，它们的细胞在时间上“只是倒退了一点”。

同样的事情能对整个动物做吗？它能恢复足够的活力吗？

2016年，该团队设计了一种方法，可以部分倒带患有早衰症的小鼠的细胞。他们对小鼠进行了基因改造，使其在体内产生山中因子，就像西班牙研究人员所做的那样；但这一次，只有在给予抗生素多西环素的情况下，小鼠才会产生这些因子。

在Izpisúa Belmonte的实验室里，一些老鼠被允许连续饮用含有强力霉素的水。在另一项实验中，其他人每七天中只有两天得了这种病。“当你给他们…的时候。多西环素，基因的表达就开始了，“雷迪解释说。“一旦你移除它，基因的表达就会停止。你可以很容易地打开或关闭它。“。

喝得最多的老鼠，比如Izpisúa Belmonte给我看的那只，很快就死了。但是，喝了有限剂量的小鼠并没有患上肿瘤。相反，他们的身体变得更健壮，肾脏和脾脏工作得更好，心脏跳动得更快。

总体而言，经过处理的小鼠也比它们的小鼠多活了30%。“这就是好处，”Izpisúa Belmonte说。“我们不杀老鼠。我们不会产生肿瘤，但我们有我们的返老还童之路。“。

当Izpisúa Belmonte在“细胞”(Cell)杂志上发表他的报告，描述了恢复活力的老鼠时，在一些人看来，庞塞·德莱昂(Ponce De Leon)似乎终于发现了青春之泉。“我认为Izpisúa Belmonte的论文唤醒了很多人，”AgeX的首席执行官迈克尔·韦斯特(Michael West)说，该公司正在寻求类似的衰老逆转技术。“突然之间，所有衰老研究领域的领军人物都在说，‘哦，天哪，这对人体是可行的。’”

对韦斯特来说，这项技术提供了一种前景，人类就像火蜥蜴一样，可以再生组织或受损的器官。“当我们刚形成的时候，人类也有这种能力，”他说。“所以如果我们能重新唤醒那些通道...。哇！“。

然而，对于其他人来说，复兴的证据显然还处于初级阶段。纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院遗传学系主任Jan Vijg说，衰老由“数百个不同的过程”组成，不太可能有简单的解决方案。他相信，从理论上讲，科学可以“创造如此强大的过程，以至于可以凌驾于所有其他过程之上。”但他补充说，“我们现在还不知道。”

一个更广泛的疑问是，伊兹皮斯乌亚·贝尔蒙特在他的实验室里正在逆转的表观遗传变化是否真的是衰老的原因，还是仅仅是衰老的迹象-相当于老化皮肤上的皱纹。如果是这样的话，Izpisúa Belmonte的治疗可能就像抚平皱纹，一种纯粹的美容效果。爱因斯坦的另一位教授约翰·格雷说：“我们没有办法知道，也没有证据表明DNA甲基化正在导致这些细胞衰老。”“如果我改变那些DNA甲基化，我就会影响衰老，”他说，“这种想法到处都是危险信号。”

另一个根本性的问题是Izpisúa Belmonte的发现：虽然他成功地使患有早衰症的老鼠恢复了活力，但他还没有在正常衰老的动物身上做到这一点。早衰症是一种由单一DNA突变引起的疾病。斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所的助理教授维托里奥·塞巴斯蒂亚诺(Vittorio Sebastiano)说，自然衰老要复杂得多。这种返老还童的技术对自然衰老的动物和人类细胞有效吗？他说Izpisúa Belmonte的研究到目前为止没有回答这个关键问题。

Izpisúa Belmonte的团队正在努力回答这个问题。恢复正常小鼠活力的实验正在进行中。但由于正常老鼠的寿命长达两年半，而患有早衰症的老鼠则活了三个月，因此收集证据需要更长的时间。“如果我们必须修改任何实验条件，”雷迪说，“那么整个循环将不得不重复。”

因此，大规模复兴仍然遥遥无期，如果它真的能实现的话。但针对某些衰老疾病的更有限的版本可能会在几年内推出。

如果说山中因子就像一把散射枪，可以清除所有与衰老相关的表观遗传标记，那么索尔克和其他实验室目前正在开发的技术更像是狙击步枪。其目标是允许研究人员关闭导致疾病的特定基因，或者打开另一个可以缓解疾病的基因。

廖信凯和Hatanaka Fumiyuki Hatanaka在Izpisúa Belmonte的实验室花了四年时间，将著名的DNA“编辑”系统CRISPR-Cas9改装成音量控制旋钮。最初的CRISPR可以让研究人员消除不需要的基因，而经过改造的工具可以让他们保持遗传密码不变，但可以确定基因是打开还是关闭。

该实验室已经在患有肌肉营养不良症的小鼠身上测试了这种工具，这种小鼠缺乏一种对维持肌肉至关重要的基因。使用表观基因组编辑器，研究人员提高了另一种可以起替代作用的基因的输出。廖添丁回忆说，他们治疗的老鼠在握力测试中表现更好，它们的肌肉“变得更大了”。

另一个这样的结果来自加州大学欧文分校索尔克校区以外的地方。研究人员马塞洛·伍德(Marcelo Wood)声称，在一项涉及移动物体的测试中，激活老年老鼠的单个基因可以改善它们的记忆力。“我们恢复了这些动物的长期记忆功能，”伍德说，他在“自然通讯”上发表了这一结果。伍德说，在移除了一个表观遗传区块之后，“记忆的基因--它们都会被激活。”现在这只动物完美地将这些信息直接编码到长期记忆中。“。

同样，杜克大学的研究人员开发了一种表观遗传编辑技术(尚未在动物身上进行测试)，以降低与帕金森氏症有关的基因的体积。杜克大学的另一个研究小组通过关闭一种调节胆固醇的基因，降低了老鼠体内的胆固醇水平。Izpisúa Belmonte的实验室本身，以及肌肉营养不良的实验，已经致力于缓解糖尿病、肾脏疾病和骨软骨丢失的症状，所有这些都使用了类似的方法。

这些技术的首次人体试验很可能在未来几年内进行。两家追求这项技术的公司是AgeX和Turn BioTechnologies，这是一家由斯坦福大学塞巴斯蒂亚诺共同创立的初创公司。AgeX首席执行官韦斯特表示，该公司正寻求瞄准心脏组织，而根据塞巴斯蒂亚诺的说法，TURN将从寻求监管许可开始，以测试骨关节炎和与衰老相关的肌肉丢失的治疗方法。

与此同时，由索尔克前研究员伊利尔·杜博瓦(Ilir Dubova)创立的生物技术公司GenuCure正在筹集资金，以追求软骨再生的想法。该公司有一种“鸡尾酒”，Dubova说，这种鸡尾酒将被注射到骨关节炎患者的膝盖骨胶囊中，可能一年一到两次。这样的治疗可以取代昂贵的膝关节置换手术。

“注射后，这些…。多亏了我们的巫术，那些因衰老而沉默的基因将被开启，并开始组织的复兴过程，“Dubova说。“我认为时光倒流是一个恰当的解释方式.”