假设：双相情感障碍是一种由爱泼斯坦-巴尔病毒引起的疾病

版权所有©2020作者。“临床与翻译免疫学”由John Wiley&；Sons Australia，Ltd代表澳大利亚和新西兰免疫学会出版。

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双相情感障碍(BD)是一种以严重抑郁发作和躁狂或轻躁狂发作为特征的慢性病，全球患病率为2.4%。BD的原因不明。在此，我提出了BD是由EB病毒(EBV)感染自身反应性B细胞引起的慢性自身免疫性疾病的假说。据推测，EBV感染的自身反应性B细胞聚集在大脑中，在那里它们向自身反应性T细胞提供共刺激生存信号，并分化为浆细胞，产生针对N-甲基-D-天冬氨酸受体等脑成分的致病性自身抗体。也有人提出，EBV感染的自身反应性B细胞在大脑中的积累是CD8+T细胞控制EBV感染能力的遗传缺陷的结果。研究表明，自身免疫、EBV感染和CD8+T细胞缺陷都在BD的发病机制中起作用，这一理论得到了研究的支持。根据这一假设，BD应该能够通过EBV特异性T细胞疗法进行治疗，并在儿童早期通过接种EBV疫苗来预防。通过加强CD8+T细胞对EBV感染的控制，暴露在阳光或适当的人造光下对BD也是有益的。

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本文提出双相情感障碍(BD)是一种慢性自身免疫性疾病，是由EB病毒(EBV)感染自身反应性B细胞在脑内积聚，促进对NMDA受体等脑成分的自身免疫攻击而引起的一种慢性自身免疫性疾病，本文认为双相情感障碍(BD)是由EB病毒(EBV)感染自身反应性B细胞引起的一种慢性自身免疫性疾病。据推测，EBV感染的自身反应性B细胞在大脑中的积累是CD8+T细胞控制EBV感染能力的遗传缺陷的结果。根据这一假设，BD应该能够通过EBV特异性T细胞疗法进行治疗，并在生命早期通过接种EBV疫苗来预防。

双相情感障碍(BD)是一种慢性疾病，以严重抑郁发作和躁狂或轻躁狂发作为特征，1如果计入阈下BD，1全球流行率为2.4%。2 BD病因不明。同卵双生子BD的符合率为40-70%，3提示遗传因素在该病的发生发展中起主要作用。考虑到这种符合率大大低于100%，环境因素也可能在疾病的发病机制中做出重大贡献。有证据表明BD是一种慢性自身免疫性疾病。我之前曾假设，所有人类慢性自身免疫性疾病都是由EB病毒(EBV)感染自体反应性B细胞引起的，这些自体反应性B细胞积聚在靶器官中，在那里它们向自体反应性T细胞提供共刺激生存信号，并分化为产生致病性自身抗体的浆细胞。4在这里，我假设BD是一种由EBV驱动的慢性自身免疫性疾病。这一假设产生了可以检验的预测。根据这一假设得出的一个关键预测是，BD应该能够通过EBV特异性T细胞疗法进行治疗，并在生命早期通过接种EBV疫苗来预防。通过加强CD8+T细胞对EBV感染的控制，暴露在阳光或适当的人造光下对BD也是有益的。

本文将通过以下几个部分：(1)BD的病理生理学；(2)BD是一种自身免疫性疾病的证据；(3)EBV的介绍；(4)EBV感染的自身免疫的自身反应性B细胞假说的介绍；(5)EBV在BD发病机制中作用的证据；(6)CD8+T细胞缺陷在BD中作用的证据；(7)阳光的益处；(8)应激的作用；(9)EBV在BD发病机制中作用的建议假说；(6)CD8+T细胞缺陷在BD中作用的证据；(7)阳光的益处；(8)应激的作用；(9)关于BD发病机制的建议假说。(10)检验假设，包括对免疫疗法和光疗的影响；(11)结论。

BD的病理生理机制复杂且不完全清楚。BD患者情绪处理的功能磁共振成像研究显示，腹外侧额叶皮质活动不足，边缘区域、丘脑和基底神经节活动过度。5对BD患者大脑的弥散张量成像研究显示胼胝体的分数各向异性降低，表明结构连通性降低。6、7对BD患者大脑的组织学研究显示，在离子通道开放的情况下，海马N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体减少，但NO

锂在双相情感障碍中的有益作用归因于其抑制NMDA受体介导的谷氨酸能神经传递的能力。11，12有人提出，在精神疾病中，如双相情感障碍，抑制性GABA能海马间神经元上功能低下的NMDA受体导致中间神经元活性低下，继而释放较少的GABA，进而抑制海马中的锥体神经元，使其从投射到中脑和纹状体的过程中释放更多的谷氨酸。13这一解释可以解释一个明显的悖论，即锂，一种被认为阻断谷氨酸能神经传递的药物，11在一种名为BD的疾病中是有益的，在这种疾病中，海马NMDA受体减少。8个。

BD是一种自身免疫性疾病的可能性的一个重要线索来自观察，就像多发性硬化症(MS)是一种慢性中枢神经系统(CNS)自身免疫性疾病一样，BD倾向于在青春期和成年早期出现临床症状，它最初有一个复发-缓解的过程，后来变得渐进和坚持不懈。14鞘内IgG合成(MS的一个标志)在30%的BD患者中发生，而在对照组(15例)和MS患者的健康同胞中，这一比例分别为4%和15%。16推测鞘内有寡克隆带的IgG合成是由EBV感染的自身反应性B细胞在中枢神经系统克隆性扩增所致。4BD 7、17、18组血清/血浆IL-6水平升高，进一步证实免疫系统在BD发病机制中的作用。

BD是一种自身免疫性疾病的另一个迹象是BD与其他自身免疫性疾病同时存在。一项研究发现，28.3%的BD患者患有自身免疫性甲状腺炎，这是由抗甲状腺过氧化物酶抗体的存在确定的，而普通人群的这一比例为13.5%。19特别值得一提的是，多发性硬化症与BD和严重抑郁障碍密切相关--Carta及其同事发现，46.7%的多发性硬化症患者有情绪障碍，26.3%的患者有严重的抑郁障碍，9.9%的患者有双相情感障碍，而对照组的这一比例分别为5.2%，4.6%和0.25%。此外，与对照组相比，患有腹腔疾病的患者严重抑郁障碍和BD的患病率要高得多。21反之，BD患者血清抗醇溶蛋白IgG抗体升高。22在以下每一种自身免疫性疾病中，BD的发生率也有增加：天疱疮，23例系统性红斑狼疮，24，25例类风湿性关节炎，25例自身免疫性血管炎，25例干燥综合征25例和克罗恩病。25此外，患有BD父母的女孩患自身免疫性甲状腺炎的患病率增加。26精神分裂症(一种可能的自身免疫性疾病)患者的一级亲属不仅患精神分裂症的风险增加，而且患BD的风险也增加。27值得注意的是，上述研究表明，部分BD患者存在免疫失调；它们并不表明所有BD患者都存在免疫失调。

一个关键的问题是，如果BD是一种自身免疫性疾病，目标自身抗原是什么？一个明显的潜在自身抗原是NMDA受体，它在BD患者的海马中减少。8对NMDA受体的自身免疫在BD发病机制中的作用的支持，是因为观察到一些出现躁狂症的患者随后被诊断为患有抗NMDA受体脑炎，28、29、30是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，这种疾病是由针对NMDA受体的NR1亚单位的抗体介导的，并导致受体内化。31重要的是，发现急性躁狂症患者血清中抗NMDA受体NR2亚单位的IgG抗体升高；这些抗体在6个月后的随访中大幅下降。10这些针对NMDA受体NR2亚单位的抗体是否具有致病性还有待确定。BD的自身免疫过程也可能针对NMDA受体以外的大脑成分，如与NMDA受体及其信号通路相关的分子。

爱泼斯坦-巴尔病毒是一种普遍存在的双链脱氧核糖核酸γ-疱疹病毒，全世界90-95%的成年人感染该病毒。EBV是唯一一种感染、激活、克隆扩张并潜伏在B淋巴细胞中的人类病毒，在感染者的一生中持续存在。为了实现这一点，EBV利用正常的B细胞分化途径。32在原发性感染中，EBV从唾液进入扁桃体，感染幼稚的B细胞，迫使它们脱离静息状态，使它们成为激活的增殖性B细胞。然后B细胞进入生发中心，在那里它们通过生发中心反应分化成潜伏感染的记忆B细胞

目前，EBV感染在BD发病机制中作用的证据有限。Gotlieb-Stematsky及其同事发现，27名患有原发性情感障碍(抑郁症和躁狂症)的患者血清中抗EB病毒衣壳抗原抗体的几何平均滴度明显高于25名神经疾病对照组(分别为54.43vs16.47P<；P<；0.001)。58另一项研究发现，抑郁症患者的抑郁程度与血清中抗EBV早期抗原的抗体滴度有直接关系，但与病毒衣壳抗原的抗体滴度无关。59 Haeri和他的同事发现，在100名患有抑郁症的孕妇中，EBV重新激活的血清学证据比100名没有抑郁症的健康孕妇更频繁；作者认为这可能是由于抑郁症带来的压力增加，但另一种解释是，抑郁症是由控制不力的EBV感染引起的。BD中抗EBV抗体滴度高可能反映了EBV感染细胞的数量较多。有趣的是，氯氮平，一种用于治疗BD的非典型抗精神病药物，可以抑制EBV的重新激活。61。

EBV感染的自身免疫的自身反应性B细胞假说的一个关键组成部分是，EBV感染的自身反应性B细胞在靶器官中的积累归因于EBV特异性CD8+T细胞控制EBV感染的能力的遗传缺陷。4，42这种缺陷最可能的解释是CD8+T细胞缺陷，这是人类慢性自身免疫性疾病(包括MS)的特征，42，62这种CD8+T细胞缺陷也存在于慢性自身免疫性疾病患者的健康血缘中，表明这种缺陷是由遗传决定的。42在MS中，CD8+T细胞缺陷是由于CD8+效应记忆(EM)T细胞和CD8+EM重新表达CD45RA(EMRA)T细胞的减少所致。63。

因此，值得注意的是，BD患者循环中CD8+T细胞7、64的频率降低，CD8+EMT细胞和CD8+EMRA T细胞的减少是由于CD8+EMT细胞和CD8+EMRA T细胞的减少，在双相情感障碍的躁狂期最为明显。7此外，CD8+EMRA T细胞的减少与胼胝体和放射状冠区分数各向异性的降低直接相关，表明连接性降低。7 BD中CD8+T细胞的缺失可能会损害EBV的免疫控制，就像在MS 54、65中所做的那样。

季节性情感障碍的特点是在秋季和冬季反复发作的主要抑郁症，并在春季和夏季自发缓解。66大多数季节性情感障碍患者也有BD。66明亮的人造光，特别是在清晨，对减少季节性情感障碍的冬季抑郁症状是有效的。67亮光疗法对双相抑郁也有效。68此外，暴露在早晨的阳光下可以减少季节性情感障碍患者的抑郁69并缩短双相情感障碍的住院时间。70.光疗对抑郁症有益的机制尚不清楚，但已被不同程度地归因于对昼夜节律、褪黑激素分泌或5-羟色胺摄取的影响。七十一。

光疗(阳光或人造光)对BD可能有益的另一个可能机制是光诱导的CD8+T细胞数量增加，可用于调节EBV感染。在日光浴室或暴露在自然阳光下的治疗会增加循环中CD8+T细胞的比例，降低CD4/CD8T细胞的比例。72、73、74这种光效应可能至少部分是由维生素D介导的，原因如下：(1)在免疫系统内，表达最大浓度维生素D受体的细胞是激活的CD8+T细胞75；(2)在体外，维生素D促进有丝分裂原诱导的CD8+T细胞的增殖并降低CD4/CD8比值76；(3)服用维生素D增加CD8+T细胞计数77；以及(4)在维生素D缺乏时，CD8+T细胞的比例。78有趣的是，T细胞对蓝光也有内在的敏感性，蓝光通过H2O2信号通路增加T细胞的运动性。七十九。

负面生活事件形式的压力与随后抑郁和躁狂的严重程度的增加密切相关。需要注意的是，压力会抑制免疫系统的正常功能。心理压力会让你。

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