一台超级计算机分析了新冠肺炎，一个有趣的新假说浮出水面
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今年夏天早些时候，田纳西州橡树岭国家实验室的顶峰超级计算机开始处理17,000个基因样本中的40,000多个基因的数据，以更好地了解新冠肺炎。Summit是世界上速度第二快的计算机，但这个过程-包括分析25亿个基因组合-仍然花了一周多的时间。
峰会结束后，研究人员对结果进行分析。用橡树岭计算系统生物学首席研究员兼首席科学家丹尼尔·雅各布森(Daniel Jacobson)博士的话说，这是一个“尤里卡时刻”。计算机揭示了新冠肺炎如何影响身体的一种新理论：缓激肽假说。这一假说提供了一个模型，可以解释新冠肺炎的许多方面，包括一些最离奇的症状。它还建议了10多种潜在的治疗方法，其中许多已经得到FDA的批准。雅各布森的研究小组在7月初的“eLife”杂志上发表了一篇论文，发表了他们的研究结果。
根据研究小组的发现，新冠肺炎感染通常是在病毒通过鼻子中的血管紧张素转换酶2受体进入人体时开始的(已知病毒针对的受体在鼻部丰富)。然后病毒穿过身体，进入ACE2也存在的其他地方的细胞：肠道、肾脏和心脏。这可能至少解释了该疾病的心脏和胃肠道症状的一部分。
但是一旦新冠肺炎在身体里站稳脚跟，事情就开始变得非常有趣了。根据雅各布森团队的说法，数据峰会分析表明，新冠肺炎并不满足于简单地感染已经表达大量血管紧张素转换酶2受体的细胞。相反，它会主动劫持人体自身的系统，诱使其上调ACE2受体在通常低水平或中等水平表达的地方，包括肺部。
从这个意义上说，新冠肺炎就像一个小偷，从你没有上锁的二楼窗户滑进来，开始洗劫你的房子。一旦进入，他们不只是拿走你的东西-他们还会打开你所有的门窗，这样他们的同伙就可以冲进来，更有效地帮助抢劫。
肾素-血管紧张素系统(RAS)控制循环系统的许多方面，包括身体中一种名为缓激肽的化学物质的水平，这种化学物质通常有助于调节血压。根据研究小组的分析，当病毒调整RAS时，它会导致身体调节缓激肽的机制失控。缓激肽受体重新变得敏感，身体也停止有效地分解缓激肽。(ACE通常会降解缓激肽，但当病毒下调它时，它就不能同样有效地做到这一点。)。
研究人员说，最终的结果是释放出一场缓激肽风暴--体内大量失控的缓激肽积聚。根据缓激肽假说，正是这场风暴最终导致了新冠肺炎的许多致命影响。雅各布森的研究小组在他们的论文中说，“新冠肺炎的病理很可能是缓激肽风暴的结果，而不是细胞因子风暴的结果”，这是之前在新冠肺炎患者中发现的，但“两者可能存在错综复杂的联系”。此前有其他论文认为，缓激肽风暴可能是新冠肺炎发病的原因之一。
新冠肺炎就像一个小偷，从你二楼没上锁的窗户溜进来，开始洗劫你的房子。
当缓激肽在体内积聚时，它会显著增加血管的通透性。简而言之，它会使你的血管渗漏。这与最近的临床数据一致，越来越多的人认为新冠肺炎主要是一种血管疾病，而不是呼吸系统疾病。但是新冠肺炎对肺部仍然有很大的影响。研究人员说，由于缓激肽风暴导致血管开始渗漏，肺部可能会充满液体。雅各布森的研究小组发现，免疫细胞也会渗入肺部，引起炎症。
而新冠肺炎还有一个特别阴险的伎俩。研究小组的数据显示，通过另一种途径，它可以增加肺部透明质酸(HLA)的产生。HLA经常用于肥皂和乳液中，因为它能够吸收超过其重量1000倍的液体。当它与渗入肺部的液体结合时，结果是灾难性的：它形成了一种水凝胶，可以填充一些患者的肺部。根据雅各布森的说法，一旦发生这种情况，“就像试图通过果冻呼吸一样。”
这可能解释了为什么根据其他病毒的经验，呼吸机在治疗晚期新冠肺炎方面被证明不如医生最初预期的有效。雅各布森说：“不管你注入多少氧气，这都无关紧要，因为肺部的肺泡里充满了这种水凝胶。”“肺部变得像一个水球。”即使在接受充分呼吸支持的情况下，患者也可能窒息。
缓激肽假说也延伸到新冠肺炎对心脏的许多影响。住院的新冠肺炎患者中，约有五分之一的人心脏受损，即使他们以前从未出现过心脏问题。部分原因可能是病毒通过其ACE2受体直接感染心脏。但RAS也控制心脏收缩和血压的各个方面。根据研究人员的说法，缓激肽风暴可能会造成心律失常和低血压，这在新冠肺炎患者中很常见。
缓激肽假说也解释了新冠肺炎的神经效应，这是这种疾病最令人惊讶和最令人担忧的因素之一。这些症状(包括头晕、癫痫、神志不清和中风)出现在多达一半的新冠肺炎住院患者身上。根据雅各布森和他的团队的说法，法国的核磁共振研究显示，许多新冠肺炎患者的脑部有血管泄漏的证据。
缓激肽--尤其是大剂量的缓激肽--也会导致血脑屏障的破坏。在正常情况下，这种屏障在你的大脑和循环系统的其他部分之间起着过滤器的作用。它让大脑运作所需的营养物质和小分子进入，同时阻止毒素和病原体进入，并保持大脑内部环境的严格调控。
如果缓激肽风暴导致血脑屏障破裂，这可能会让有害细胞和化合物进入大脑，导致炎症、潜在的脑损伤，以及新冠肺炎患者经历的许多神经症状。雅各布森告诉我，“这是一个合理的假设，新冠肺炎的许多神经症状可能是由于缓激肽过量造成的。据报道，缓激肽确实有可能增加血脑屏障的通透性。此外，在其他由缓激肽过量引起的疾病中也观察到了类似的神经症状。“
缓激肽水平升高也可能是新冠肺炎其他常见症状的原因。ACE抑制剂-一类用于治疗高血压的药物-对RAS系统的作用与新冠肺炎类似，增加了缓激肽水平。事实上，雅各布森和他的团队在他们的论文中指出，“The Virus…。作为ACE抑制剂的药理作用“--几乎直接反映了这些药物的作用。
通过发挥天然血管紧张素转换酶抑制剂的作用，新冠肺炎可能会引起与高血压患者有时服用降压药时相同的效果。众所周知，ACE抑制剂会导致干咳和疲劳，这是新冠肺炎的两个教科书症状。而且它们可能会提高血钾水平，新冠肺炎患者也观察到了这一点。研究人员说，血管紧张素转换酶抑制剂副作用和新冠肺炎症状之间的相似之处强化了缓激肽假说。
众所周知，ACE抑制剂也会导致味觉和嗅觉丧失。雅各布森强调，这种症状更有可能是由于病毒“影响了嗅神经细胞周围的细胞”，而不是缓激肽的直接作用。
尽管缓激肽假说仍是一个新兴理论，但它解释了新冠肺炎的其他几个看似怪异的症状。雅各布森和他的团队推测，由缓激肽风暴引起的血管泄漏可能是导致“Covid Tools”的原因，这种情况涉及一些新冠肺炎患者经历的脚趾肿胀和瘀伤。缓激肽还可以扰乱甲状腺，这可能会产生最近在一些患者中观察到的甲状腺症状。
缓激肽假说也可以解释疾病传播的一些更广泛的人口统计模式。研究人员指出，RAS系统的某些方面与性别有关，几种受体的蛋白质(如一种称为TMSB4X的受体)位于X染色体上。这意味着“女性…”这种蛋白质的含量是男性的两倍，“研究人员的数据证实了这一结果。在他们的论文中，雅各布森的研究小组得出结论，这“可以解释新冠肺炎导致女性死亡率较低的原因。”RAS的一种基因怪癖可能会给女性提供额外的保护，使其免受疾病的侵袭。
缓激肽假说提供了一个模型，“有助于更好地理解新冠肺炎”，并“为现有文献增添了新颖性”，该团队论文的同行评审员弗兰克·范德维东克、乔斯·WM·范德米尔和罗杰·利特尔如是说。它预测了几乎所有的疾病症状，甚至包括最初看起来是随机的那些症状(比如脚趾上的瘀伤)，并进一步建议了治疗这种疾病的新方法。
正如雅各布森和他的团队指出的那样，有几种药物针对RAS的某些方面，并且已经被FDA批准用于治疗其他疾病。可以说，它们也可以用来治疗新冠肺炎。一些药物，如达那唑、司坦唑醇和伊卡兰特，可以减少缓激肽的产生，并有可能阻止致命的缓激肽风暴。其他药物，如icatibant，会减少缓激肽信号，一旦缓激肽已经进入人体，可能会削弱其影响。
有趣的是，雅各布森的团队还建议将维生素D作为一种潜在有用的新冠肺炎药物。这种维生素参与RAS系统，并可能通过降低另一种名为REN的化合物的水平而被证明是有帮助的。再一次，这可以阻止潜在的致命的缓激肽风暴的形成。研究人员指出，维生素D已经被证明对那些患有新冠肺炎的人有帮助。维生素很容易在柜台上买到，大约20%的人口缺乏。如果维生素确实能有效降低缓激肽风暴的严重程度，它可能是一种简单、相对安全的降低病毒严重程度的方法。
其他化合物可以治疗与缓激肽风暴相关的症状。例如，氢化血红素可以降低透明质酸水平，潜在地阻止致命的水凝胶在肺部形成。而且Timbetasin可以模仿研究人员认为保护女性免受更严重的新冠肺炎感染的机制。当然，所有这些潜在的治疗方法都是投机性的，需要在严格的受控环境中进行研究，然后才能确定它们的有效性，并可以更广泛地使用它们。
新冠肺炎因其全球影响的规模和许多症状的明显随机性而脱颖而出。医生们一直在努力了解这种疾病，并提出一种统一的理论来解释它是如何起作用的。虽然到目前为止还没有得到证实，但缓激肽假说提供了这样一个理论。就像所有好的假设一样，它也提供了具体的、可检验的预测-在这种情况下，实际的药物可以为真实的患者提供缓解。
研究人员很快指出，“任何这些药物干预措施的测试都应该在精心设计的临床试验中进行。”至于这一过程的下一步，雅各布森很清楚：“我们必须把这个信息传达出去。”他的团队的发现不会治愈新冠肺炎。但是，如果它指出的治疗在临床上奏效，那么在缓激肽假说指导下的干预可以极大地减轻患者的痛苦-并有可能拯救生命。
