冠状病毒揭开面纱

2020-10-12 15:32:14

今年2月，当新的冠状病毒席卷中国并关闭整个城市时，一位名叫赛利的科学家开始绘制它的肖像。

当时，任何人拍到的最好的照片都是低分辨率的图像，在这些图像中，病毒看起来像一个难以辨认的污点。

李博士是北京清华大学的结构生物学家，他和病毒学家一起在杭州的一个生物安全实验室培育病毒。这些研究人员用化学物质浇灌病毒，使它们无害，然后把它们送到李博士那里。

然后，李博士和他的同事们将携带病毒的液体从一夸脱浓缩到一滴。他只能希望他们把每件事都做得恰到好处，这样才不会浪费几周的时间来生产那一滴水。

“当时，你不知道里面装的是什么，”李博士说。“这只是液体，对吗？”

李博士小心翼翼地在不到一秒钟的时间里冻结了这一滴水。如果他稍有失误，冰晶就会刺穿病毒，将它们撕裂。

李博士抱着最好的希望，把一小撮冰放入冷冻电子显微镜中。该装置向样品发射电子束。当它们从里面的原子反弹时，李博士的计算机重建了显微镜所看到的东西。当照片形成时，他大吃一惊。

他可以看到数以千计的冠状病毒像罐子里的软糖一样包装在冰中。它们完好无损，使他能够检查不到百万分之一英寸大小的病毒的细节。

胡默博士推测，尖峰的灵活性对病毒的成功很重要。通过扫来扫去，尖峰增加了它与我们细胞表面的蛋白质相遇的几率，它用来附着细胞表面的蛋白质。

然而，当它们四处扫荡时，这些尖峰可能会受到抗体的攻击，抗体是我们免疫系统的强大战士。为了躲藏，他们用糖做了一个盾牌。在下面的海军蓝中，糖分子在蛋白质周围旋转，并将它们隐藏起来，使其不受抗体的影响。

穗状蛋白末端的一个小钩子，下面是浅蓝色，有时会在糖盾上方翻转起来。如果它在我们的细胞表面遇到一种特定的蛋白质，就会引发一系列反应，使病毒融合到细胞膜上，并注入它的基因。

这种新型冠状病毒的基因排列在一条名为RNA的分子链上。1月10日，中国研究人员公布了它的3万个字母序列。该基因文本存储了细胞制造病毒蛋白质所需的信息。

但是基因组不仅仅是一本食谱。这股绳折叠成一个极其复杂的缠结。而这种纠结对于病毒对我们细胞的利用至关重要。怀特黑德研究所(Whitehead Institute)的结构生物学家西尔维·鲁斯金(Sylvi Rouskin)说：“你有更多的信息储存在它的形状上。”

卢斯金博士带领一组科学家绘制了这个形状。在波士顿大学的一个高度安全的实验室里，她的同事们用病毒感染了人类细胞，让它们有时间制造数千条新的RNA链。卢斯金博士和她的同事们用化学物质标记了链上的基因字母，可以确定链是如何自我折叠的。

在一些地方，它只形成了短的侧环。在其他地方，成百上千的RNA字母像气球一样膨胀成大环，环状脱落，更多的环状脱落。通过比较数百万个病毒基因组，Rouskin博士和她的同事们发现了病毒从一种形状滑向另一种形状的地方。

许多研究人员现在正在仔细研究其中的一些区域，以找出他们正在做什么。他们的研究表明，这些结允许病毒控制我们的核糖体，核糖体是排出蛋白质的微小细胞工厂。

病毒进入人体细胞后，我们的核糖体附着在它的RNA链上，像过山车一样沿着轨道滑行。当核糖体经过遗传字母时，它们会构建具有相应结构的蛋白质。科学家怀疑RNA的循环可能会使过山车偏离轨道，然后引导它到数千个位置以外的地方。

其他循环迫使核糖体向后退一点，然后再次向前移动。这个小小的小问题可能会导致病毒从同一段RNA中产生完全不同的蛋白质。

从我们的核糖体中喷出的病毒蛋白在细胞内呈扇形分布，以执行不同的任务。其中一个叫做Nsp1，帮助控制我们的分子机器。

斯坦福大学的结构生物学家约瑟夫·普格利西(Joseph Puglisi)和他的同事们在试管中将Nsp1蛋白和核糖体混合在一起。他们发现，下面粉红色的蛋白质整齐地滑入核糖体内正常适合RNA的通道。

克里斯托弗·拉普因特，斯坦福大学医学院。Angelita Simonetti等人的核糖体模型，Cell Reports和Matthias Thoms等人，Science。

普格利西博士怀疑，Nsp1阻止我们的细胞制造自己的蛋白质，特别是可以摧毁病毒的抗病毒蛋白质。但这引发了一个问题，即病毒是如何获得自己的蛋白质的。

普格利西博士说，一种可能性是，“不知何故，病毒只是增强了其产生蛋白质的能力”。有时，Nsp1会从核糖体中脱落，不知何故，这种病毒在利用这些短暂的机会方面做得更好。“我们希望事情会很简单，”他说。“但是，和通常的科学界一样，事实并非如此。”

当Nsp1正在操纵核糖体时，其他病毒蛋白正忙于制造新的病毒。六种不同的蛋白质聚集在一起，形成病毒RNA的新副本。但在此过程中发生了一些值得注意的事情：蛋白质和RNA一起自发地变成一滴，类似于熔岩灯中的一个斑点。

物理学家早就知道，如果条件合适，液体中的分子会自发形成液滴。“这只是在做沙拉酱，”北卡罗来纳大学的细胞生物学家艾米·格拉菲尔特(Amy GladFelter)说。

但直到最近几年，生物学家才发现，我们的细胞有规律地出于自己的目的制造液滴。它们可以将高浓度的某些分子聚集在一起进行特殊反应，将其他无法进入液滴的分子拒之门外。

怀特黑德研究所(Whitehead Institute)的生物学家理查德·杨(Richard Young)和他的同事们将SARS-CoV-2蛋白质混合在一起，这些蛋白质与RNA分子一起构建新的RNA。当这些分子聚集在一起时，它们会自发地形成液滴。病毒很可能从这一策略中获得与细胞相同的好处。

考虑到冠状病毒在许多其他方面的复杂性，杨博士对他的发现并不感到惊讶。“为什么病毒不利用物质的一种属性呢？”他说。

冠状病毒可以诱使人类细胞形成新的房间来容纳它们的遗传物质。但当荷兰莱顿大学医学中心(Leiden University Medical Center)的显微镜专家蒙特塞拉特·巴尔塞纳(Montserrat Bárcena)检查这些腔室时，她感到困惑：膜上似乎没有洞，RNA没有进出的路径。

最近，巴尔塞纳博士和她的同事们仔细观察，发现了一条途径。冠状病毒的一种蛋白质，称为NSP3，折叠到隧道中，然后隧道将自己插入膜中。

“这是一条冠状病毒逃逸路线，”巴尔塞纳博士说。“我们曾经有过这个谜语，现在我们有了答案。”

在几个小时内，一个受感染的细胞就可以产生数千个新的病毒基因组。细胞的核糖体读取它们的基因，喷出更多的病毒蛋白。最终，这些蛋白质中的一些和新的基因组自我组装，形成新的病毒。

这不是一件容易的事，因为冠状病毒的基因链比病毒本身长一百倍。

最近的实验再次表明，SARS-CoV-2使用熔岩灯物理对其有利。被称为核衣壳的蛋白质会将自己粘在RNA链长度上的斑点上。这些分子结合在一起，很快就会塌陷成液滴。

格拉德费尔特博士推测，这一策略防止了两条基因相互纠缠在一起。因此，每一种新病毒最终只有一组基因。

这些液滴被病毒膜和刺突蛋白吞噬，新病毒准备逃离细胞。为了模拟这些病毒，精确到每个原子，阿马罗博士正在收集SARS-CoV-2蛋白质和RNA的新兴图片。然后，她和她的同事在超级计算机上构建虚拟病毒，每台计算机由5亿个原子组成。然后，这些机器可以使用物理定律来模拟病毒每飞秒(换言之，十亿分之一秒)的舞蹈。

阿马罗博士和她的同事们希望利用她的模拟病毒来解决关于新冠肺炎最具争议的问题之一：病毒是如何在人与人之间传播的。

当感染者呼气、说话或咳嗽时，他们会释放携带病毒的微小水滴。目前还不清楚SARS-CoV-2能在这些滴液中存活多久。阿马罗博士正计划在她的电脑上构建这些水滴，精确到它们各自的水分子。然后她会添加病毒并观察它们会发生什么。

她说：“我非常有信心，可能在一年内，我们将能够拥有整个病毒，包括内部的所有部分。”

然而，SARS-CoV-2的新图片已经成为抗击这一大流行的关键。疫苗研发人员研究病毒的结构，以确保疫苗产生的抗体紧贴病毒。药物研发人员正在炮制分子，通过进入蛋白质的角落和缝隙并堵塞它们的机械来破坏病毒。

该病毒的基因组可能提供其他靶点。药物也许能够锁定在环和缠结上，以防止病毒控制我们的核糖体。“非常重要的是，你要知道这种形状是什么，这样你才能发展出与该形状相结合的合适化学物质，”卢斯金博士说。

与此同时，格拉德费尔特博士想看看病毒飞沫的物理特性是否能为对抗SARS-CoV-2提供一条新的攻击线。

她说：“你可以得到一种化合物，它会让它们变得更粘，让它们变得更像果冻。”“可能有很多阿喀琉斯的脚跟。”

虽然在过去的几个月里提供了大量关于该病毒的数据，但一些研究清楚地表明，需要数年时间才能理解SARS-CoV-2。

例如，以色列魏兹曼研究所的Noam Stern-Ginossar和她的同事们已经发现了证据，表明该病毒可以制造科学家尚未发现的蛋白质。

斯特恩-吉诺萨尔博士和她的同事们调查了感染细胞中的病毒RNA，统计了所有读取它的核糖体。一些核糖体沿着已知基因聚集。但其他人正在阅读以前从未发现过的基因。

例如，核糖体有时只读取尖峰蛋白基因的一部分。据推测，它们会产生一个微小的尖峰，这很可能很好地完成病毒的一些基本工作。一种禁用它的药物可能会治愈新冠肺炎。

但科学家们甚至还不能开始猜测这些可能性，因为还没有人在野外发现这种微小的尖峰。斯特恩-吉诺萨尔博士的团队发现，其他新基因也是如此。