对谁应该首先获得COVID疫苗进行敏感的数学运算

如果像伽利略曾经宣称的那样，用自然语言写自然书，那么Covid-19大流行就把这个真相带给了全世界的数学家，他们受到了冠状病毒的迅速传播的刺激。

今年到目前为止，他们参与了所有事情，包括揭示新型冠状病毒的传染性，彼此之间的距离，感染者可能会传播该病毒多长时间，单一菌株如何从欧洲传播到纽约和然后爆发遍及美国，以及如何“弄平曲线”以挽救数十万人的生命。建模还有助于说服疾病控制和预防中心，该病毒可以通过在空中停留数小时的气溶胶传播和传播。

目前，许多人都在努力解决一个特别紧迫且棘手的研究领域：对疫苗的最佳推广进行建模。由于起初疫苗供应将受到限制，因此有关由谁获得这些第一剂的决定可以挽救成千上万人的生命。现在至关重要的是，大约有两种候选疫苗有望获得早期结果，其中一种来自辉瑞和BioNTech，另一种来自Moderna，这些疫苗可能非常有效，并且公司可以为此申请食品和药物管理局的紧急授权。

但是，弄清楚如何分配疫苗（在针对人类的临床试验中有将近50种疫苗）在正确的时间分配给正确的人群是“一个非常复杂的问题，”医学与卫生运营研究中心主任Eva Lee说佐治亚理工学院的护理。 Lee为Zika，埃博拉和流感疫苗和医疗用品的分配策略建模，目前正在研究Covid-19。她说，冠状病毒“比流感更具有感染力，而且致命得多”。 “我们从未受到病毒的挑战。”

耶鲁大学公共卫生教授霍华德·福尔曼（Howard Forman）说：“上一次我们使用全新的疫苗进行大规模疫苗接种”是天花和脊髓灰质炎。 “我们正在步入一个我们不习惯的领域。”他说，过去几十年中所有其他疫苗都已经测试了多年，或者被引入的速度非常缓慢。

由于Covid-19对于65岁以上的人以及患有其他健康问题（例如肥胖症，糖尿病或哮喘）的人特别致命，但是由于健康的年轻人更容易康复而迅速广泛传播，因此数学家面临着两个矛盾疫苗建模时的优先事项：应防止死亡或传播缓慢？

大多数建模者之间的共识是，如果主要目标是降低死亡率，那么官员们必须优先为年龄较大的人接种疫苗，如果他们想减慢传播速度，则必须针对年轻人。

哈佛大学流行病学家马克·利普西奇（Marc Lipsitch）说：“几乎无论如何，您都会得到相同的答案。”他说，先给老人接种疫苗以预防死亡，然后再转移到其他更健康的人群或普通人群。最近的一项研究模拟了Covid-19如何在美国，印度，西班牙，津巴布韦，巴西和比利时的六个国家中传播，并得出结论，如果主要目标是降低死亡率，则应优先考虑60岁以上的成年人直接疫苗接种。 Lipsitch的科罗拉多大学博尔德分校的Daniel Larremore和Kate Bubar及其同事进行的这项研究已作为预印本发表，这意味着该研究尚未得到同行评审。当然，当考虑到Covid-19对少数群体（尤其是黑人和拉丁裔社区）的巨大影响时，优先级的其他考虑也开始起作用。

西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的应用数学家劳拉·马特拉特（Laura Matrajt）在一封电子邮件中表示，大多数建模者都同意“冠状病毒会以光速改变一切”。这包括我们对病毒如何传播，如何攻击身体，同时患有另一种疾病可能增加风险以及导致超级传播者事件的理解。

到目前为止，该研究已产生了一些令人惊讶的结果。例如，虽然通常优先考虑使用儿童流感疫苗，但专家表示，在美国，对于Covid-19疫苗来说，年幼的儿童应优先考虑，因为到目前为止，年轻人一直是传播的主要动力。 （这不一定在全球范围内都是正确的；例如，在印度，几代人经常在一起生活在较小的空间中，新的研究表明，儿童和年轻人在正在研究的两个州中都传播了许多病毒。）

此外，一些模型表明，即使仅部分有效的较低疫苗部署，也可以在大流行方面取得重大进展。还有其他一些强调地方感染和传播率的重要性。 Lee表示，他对大流行的起源，毒力和可能的全球轨迹的早期评估非常准确，纽约市如果约有40％的人口接种了疫苗，则可能含有该病毒，因为该病毒在当地的传播率很低（截至11月16日，阳性率略低于3％），并且已经感染了约20％。

拉雷莫尔说：“拥有抗体的人群比例越高，您付出的代价就越大。”因为您可以优先为没有抗体的人提供疫苗。

Lee说，所有这些发现都很重要，因为“到头来，您将永远无法为整个人口提供足够的疫苗”，而且并不是所有的美国人都可以使用。事实上，世界卫生组织最近预测，健康的年轻人在老年人，医护人员和其他高危人群接种疫苗后，成年人甚至可能要到2022年才能获得疫苗。

为了对疫苗的推出进行建模，数学家必须使用住房和社会经济状况，日常习惯，年龄和健康风险等数据，构建反映人类生命爆炸和复杂相互作用的公式。但是首先，他们确定了病毒的传染性-繁殖率或“ R-naught”。这表示可以将一个感染者传染给的人数。

当一部分人（取决于无R的人）具有免疫力时（通过从自然感染中恢复（如果可以免疫）或通过疫苗接种），便实现了畜群免疫。这意味着尽管仍可能发生小规模的爆发，但这种大流行不会再次在全球范围内爆发。鉴于导致Covid-19的SARS-CoV-2病毒很零，世界卫生组织估计，要实现这一目标，必须有65％至70％的人口需要免疫。

为疫苗铺开建模需要复杂的杂技，而使去年春天迷住公众的曲线平整的模型需要花数周的时间才能完成，而疫苗分发模型则需要数月的时间。建模人员面临着无数的实际挑战。一方面，目前正在准备中的许多疫苗（包括辉瑞，BioNTech和Moderna的两种候选疫苗）需要两次注射，相隔数周，其中涉及注册表和后续操作，以确保人们获得第二次关键的加强注射。正如《纽约时报》在9月下旬指出的那样：“公司可能不得不在运输数千英里的微小玻璃小瓶的同时，在冬天的深处将其保持与南极极低的温度。”

还有疫苗效力的问题。给定的疫苗在所有人群中都能提供强大的免疫力吗？还是会主要缩短感染时间并减轻症状，这对于降低死亡率和传播仍然具有重要价值？而且，如果在老年人中疫苗效果不佳怎么办？目前，使用信使RNA的疫苗（包括Moderna和Pfizer和BioNTech生产的信使）“在老年人中看起来相当不错”，马里兰大学学校疫苗开发和全球卫生中心主任凯瑟琳·诺伊兹尔（Kathleen Neuzil）表示。医学。对这两种候选疫苗的初步分析表明，它们的有效性可能超过90％。

最后，还有一个令人困扰的问题，就是感染后免疫能持续多长时间。对于某些病毒，例如引起水痘的水痘带状疱疹病毒，免疫力可持续数十年。对于其他病毒，例如包含SARS-CoV-2和普通感冒的冠状病毒家族，该病毒具有相对较高的突变率，可以保护新菌株免受我们的抗体侵害。这种不确定性很难精确建模，因此许多建模人员认为，至少在目前，被感染者是免疫的。

西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心的马特拉特（Mattrajt）生动地回忆起今年四月她开始与同事合作进行疫苗接种模型时，凭空建立一个模型有多么困难。她回忆说，“不确定因素太多了”。研究人员共同开发了基于惊人的440个左右参数组合的算法，这些参数包括从传播到免疫，到年龄组和死亡率。他们的计算机花了将近9000个小时来运行方程式，他们的模型于8月份作为预印本发布，表明如果一开始的疫苗供应量很少，则要降低死亡率，应该优先考虑老年人。

但是，对于至少有60％有效性的疫苗，一旦足以覆盖至少一半的人口，则改以年龄在20至50岁的健康个体以及儿童为目标，将死亡人数降至最低。该模型还预测了不同数量的疫苗覆盖率可以避免多少例死亡。例如，如果疫苗中至少有50％有效，那么如果已经有20％的人口已经被感染并且具有免疫力，那么仅对其余35％的疫苗接种就可以将死亡人数减半。

在Matrajt和她的同事们的模型中，一旦60％的人口免疫了，就能实现畜群免疫。她说：“不同的模型给出不同的数字是完全正常的，”她解释说为什么她的估计与WHO的65％的数字略有不同。

加州大学戴维斯分校的环境和资源经济学家迈克尔·斯普林伯恩（Michael Springborn）说，该模型“在处理大量可能的案例方面做得很好”，他刚刚与加州大学戴维斯分校的同事杰克·巴克纳（Jack Buckner）完成了自己的模型和佐治亚州立大学数学流行病学家Gerardo Chowell。他们在预印本上发表的研究还表明，谨慎地初步确定目标可以减少死亡。

斯普林博恩说，这些模型表明，即使只对部分人口提供部分有效的疫苗，“也可以大大减少感染和减少死亡。”

Lee的模型是由她在2003年首次与CDC一起开发的软件创建的，用于分配自然灾害和大流行病中的物资，分析了在感染率不同且疫苗供应最初稀缺的地区可能如何控制该疾病。她的模型预测，在春季遭受重创的纽约市，大约有60％的人口可能需要免疫力才能遏制大流行。假设已经有20％的人被感染，则大约需要接种40％的疫苗。然而，在圣地亚哥的感染率较低的地方，李的模型表明，有65％的人需要通过感染或疫苗接种来获得免疫力。在休斯敦，这一数字可能高达73％，这是因为感染以“慢烧”持续存在，并且是因为该市庞大，脆弱的拉美裔和非裔美国人人口承受了不成比例的风险。

Lee警告说，这些结果并不意味着您可以突然在休斯敦或纽约百老汇的一场足球比赛中露面，而是意味着，通过持续的预防措施，病毒很可能包含在其模型中给出的百分比中，直到更多。疫苗到了。

尽管他们的结果各不相同，但大多数模型都认为某些因素至关重要，尤其是年龄组，这改变了感染病毒，感染病毒，传播和死亡的风险。这并非总是可以预见的：例如，猪流感在一定程度上使老年人幸免，而SARS-CoV-2严重影响了65岁以上的老年人。65岁以上的成年人占美国人口的16％，但约占美国人口的80％ 2019冠状病毒病死亡。

另外，年龄间接影响传播方式。 2009年，耶鲁大学的流行病学家Alison Galvani和Jan Medlock在《科学》杂志上发表了数学模型，结果表明，针对儿童和年轻人（除了老人）使用流感疫苗，可以将猪流感的感染人数从5900万减少到4400万；对于季节性流感，8,300万感染病例可能降至4,400万。事实证明，儿童导致大量的流感传播，保护儿童可以​​保护整个社会。

这项研究以及其他类似的研究激发了疾病预防控制中心政策的变化，以优先为儿童接种疫苗。 “这是我们对疫苗的思考方式的一次革命，” Larremore说。现在，疫苗接种模型通常会考虑通过对最易感染人群进行疫苗接种来间接保护最弱势人群。

年龄也以复杂的方式与不同地区的社会联系相交。例如，在美国，非裔美国人和拉丁美洲人社区受到Covid-19袭击的比例不成比例，部分原因是多代人在一起生活的普遍程度：年长的人更容易接触到年轻人，而年轻人可能是最有可能携带艾滋病的人。感染。

对连通性进行建模需要绘制网格，以表示我们彼此之间的生活和运动方式。 2008年，一篇具有里程碑意义的论文建立了一个网格，如今，各地的流行病学家仍在使用该网格。根据年龄，从出生到70岁及以上，人们可以分为几类。在这项研究中，有超过7,000个人在一天的过程中保留了自己的联系人日记（其中将近98,000）。联系人按地点（家庭，学校，工作，休闲）和自然（身体或非身体，短暂或更长时间）分类。该模型发现，当一种新病原体开始在完全易感人群中传播时，5至19岁的人群往往会出现最高的感染率，这可能是因为他们与他人的接触更加频繁和物理。它还显示了社会的联系网格如何深刻影响传播。

该模型于2017年在全球范围内扩展，与152个国家/地区的联系率。 Matrajt说：“这就是我们所有人所用的，因为这是我们最好的方式来识别人们之间的联系方式。”她将联系人网格合并到模型中。

例如，“如果孩子真的是建立社会的枢纽，”拉雷莫尔说，“因此，如果给孩子接种疫苗，您会分散传播网络，那么这将为我们提供一种完全不同的方式来推广这种疫苗。”

原始网格依赖于日记。今天，我们通过实时手机和在线活动收集数据的能力可能会更大。

斯普林伯恩说，当去年春天社会隔离现象普遍出现时，它极大地改变了典型的传播模型的输入。华盛顿大学健康指标与评估研究所的数据表明，社会隔离在减少传播方面具有巨大作用。 Springborn在一封电子邮件中写道，以前的研究中的联系方式是“来自大流行前时期”。 “我们知道，在社会距离遥远的情况下，联系率有很大不同，我们想对此加以考虑。而且，我们预计随着感染数量的下降，社会隔离也会逐渐减弱。人性：随着风险的降低，减轻风险的行为也随之降低。”

这也需要建模。它将影响对疫苗推出和成功的期望。实际上，Lee坚持认为，如果我们现在90％遵守口罩和社交隔离，我们可以不用疫苗就可以感染病毒。

在Springborn，Buckner和Chowell进行的研究中，通过为基本工人和非必需工人创建按年龄分层的类别来模拟社会隔离。基本工人（卫生保健工作者，食品杂货工人和许多学校老师等）由于没有社交距离，因此感染风险很高。该模型发现，当优先考虑优先接种疫苗的人员时，死亡以及总寿命损失将大大减少。作者认为，如果目标是最大程度地减少死亡，则应优先考虑40至59岁之间的老年基本工人。

斯普林博恩说，如果没有疫苗，到2021年的头六个月中大约有179,000人可能死亡。他的小组的模型表明，仅通过逐步引入疫苗，每月将其提供给10％的人口，并均匀分配而不优先考虑任何组，就可以将死亡人数降低至约8.8万。但是，根据人们的年龄以及他们是否是必需的工作者，有针对性地分发疫苗可以根据情况而挽救7,000至37,000条生命。

除日记和手机数据外，还有其他方法可以改善社交联系。人口普查和其他数据反映了年龄，职业和社会经济地位，Lee在模型中包括了这些数据。她说：“邮政编码为您提供了大量信息。”有关疾病患病率和住院情况的公共卫生数据可以弄清楚Covid-19患者所患有的其他无关疾病以及给定地区的脆弱性。甚至有关城市住房的信息，无论是摩天大楼还是单户住宅，都可以提供线索，说明人们聚集在一起的紧密程度以及互动的可能性。输入此类数据可实现对当地条件敏感的疫苗推出。李说，她需要为美国大约500个代表性城市建模，以准确覆盖整个国家。

尽管模型功能强大，但它们是不完善的指南。它们不可避免地与深刻而广泛的社会问题相交。大流行严重伤害和杀死了少数族裔和低收入者。因此，芬兰卫生与福利研究所传染病控制和预防接种科副主任，世界卫生组织SAGE工作成员Hanna Nohynek认为，各个小组正在研究应制定疫苗分配框架的伦理原则。 Covid-19疫苗小组。

在美国，美国国家科学，工程和医学研究院已经开始为疫苗的公平分配建立模型。此外，还出现了另外两种重要的模式，一种与宾夕法尼亚大学医学院有关，另一种与约翰·霍普金斯大学有关。两者都受到对道德，公平，最大化利益，建立信任和更大公共利益的关注。

但是，建立信任在实践中可能会充满挑战。例如，众所周知，与白人相比，黑人的住院和死亡率高得多。然而，当伦理学家开始谈论优先考虑黑人使用疫苗时，可以认为将他们推向高潮是对他们进行试验的意图。如果有非裔美国人的担忧，那是对“医疗领域数百年来滥用非洲裔美国人的悠久历史”做出的合理反应，医学伦理学家哈里埃特·华盛顿（Harriet Washington）说。

最终，道德和数学模型都必须面对现实世界的现实。 “这很难，因为数学本质上是沸腾的