冠状病毒在我们眼前发展

在美国历史上最致命的一年的最后一个最黑暗的日子里，世界收到了有关SARS-CoV-2冠状病毒突变的不祥消息。英国的科学家已经确定了一种病毒，这种病毒在全国范围内迅速传播。然后，在1月4日，总理鲍里斯·约翰逊（Boris Johnson）宣布了一项封锁，该封锁几乎立即开始，并将至少持续到2月中旬。他在演讲中说：“看到新变种的传播速度既令人沮丧，也感到震惊，”他指出，“我们的科学家已经证实，新变种的传播能力比以前的菌株高出50％至70％”。

这些数字是根据英国政府科学家在12月下旬所做的早期估算得出的，这些数据使恐怖的推送警报和头条新闻成为了现实。尽管这种病毒株（正式称为“ B.1.1.7”）很快被称为“英国变种”，但已在45个国家中发现，这表明通过旅行限制将其包含的机会已经过去。 1月8日，澳大利亚在发现一宗病例后，封锁了布里斯班，这座拥有230万人的城市。

每天，B.1.1.7被发现在更多地方，包括美国各地的更多人中。专家们提出了严峻的警告，即这种病毒更容易传播70％的形式，将使本来就很紧张的医疗系统不堪重负。在最近几个月中，每天的死亡人数已经增加了两倍，而且这种病毒每天正在杀死3000多名美国人。从纯粹的数学角度来看，考虑到指数增长，理论上讲，传播力大得多的菌株可能导致成千上万的每日死亡，医院的病床衬在人行道上，并填满了停车场。

更糟的是，在英国发出警告之后，头条新闻还报道了南非的另一种变种B.1.351。然后在巴西确定了另一个有关的变体。新闻报道推测这些菌株可能抵抗疫苗。一些专家警告说，这种突变可能会使目前的治疗方法无效。 FDA前局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）上周表示：“南非的这种变异现在非常令人担忧，因为它似乎确实消除了我们的某些医学对策，特别是抗体药物。”周二，安东尼·福西（Anthony Fauci）回应了这一担忧，称该变种“令人不安”。

这些新变体需要认真对待。英国的飞涨案件数表明可能造成巨大破坏，在许多国家中识别B.1.1.7值得注意。不过，我们尚不知道这两种变体是否会像其各自国家/地区那样在全球范围内占据主导地位。它们可能广泛传播并造成巨大伤害。他们可能也不做。

这种病毒的绝对规模和能力正在挑战我们以为我们知道的许多事情，但是控制其进化的基本规律不在其中。就像人类一样，所有病毒都在不断发展和变化。当病毒像SARS-CoV-2一样广泛而迅速地传播时，每分钟旋转数万亿代，这是不可避免的。病毒的传播能力将会改变。它引起的疾病的严重性将改变。它逃避免疫系统的能力将会改变。它很可能会发展为规避我们目前的疫苗。

得益于基因测序技术，我们可以实时观察这种演变。我们甚至不知道它们对疾病传播的意义，就可以看到病毒基因的变化。勾勒出这种演变的过程并评估其重要性，已迅速成为大流行的首要挑战。危险不是病毒会以一种改变大流行的非常规方式突然改变，而是以小规模，普通的方式改变并正在大规模传播，其重要性我们可能不明白，直到为时已晚。

几乎恰好在一年前，即2020年1月，一位空姐警告著名的中国病毒学家张永珍：现在该关闭所有便携式电子设备了。他正坐在手机旁听他的耳朵。在另一端，他的澳大利亚合作者埃迪·霍尔姆斯（Eddie Holmes）恳求他发表新型冠状病毒的遗传密码。

中国政府禁止这样做。永珍被撕毁了。全世界还不知道迅速传播呼吸道感染的原因，他似乎已经从武汉一名重病患者的痰液样本中发现了这种疾病。他使用基因组测序揭示了病毒的密码，他发现了新冠状病毒的蓝图。

他告诉福尔摩斯出版密码。当福尔摩斯在Twitter上这样做时，国际科学界猛烈抨击。在几天之内，泰国的研究人员就能够验证同一病毒已经感染了那里的患者。美国国立卫生研究院的科学家开始研究疫苗。该密码成为辉瑞/ BioNTech和Moderna疫苗的骨干，这要归功于其快速识别和共享基因组的发展。

Holmes发推文的确切顺序现在是遗物。它代表的病毒已经消失，被许多很多后代所取代。在世界的不同地方出现了新的血统，并且数十万个略有不同的序列已添加到国际数据库中。现在有成千上万个独特的SARS-CoV-2基因组，每个基因组都是代码中无数突变的结果。除了存在标准的人类基因组之外，该冠状病毒没有单一的标准遗传密码。

西北大学芬伯格医学院的基因组分析家拉蒙·洛伦佐·雷东多（Ramon Lorenzo Redondo）解释说：“变体一词具有误导性，因为它产生了所有其他病毒相同的想法。从技术上讲，该病毒的每个版本都是变种。即使在一个人内，该病毒也会变化并进化多次。如果要在不同的日子对体液进行测序，病毒株将显示出新的突变。雷东多对我说：“病毒就像是一堆突变体，是一堆突变体。”

这不是系统中的缺陷，而是病毒的工作方式。说到繁殖，病毒是草率的。复制的速度和规模是以准确性为代价的。他们像垃圾邮件营销计划一样运作，偏向于淹没细致的语法。就可以说病毒具有“目标”而言，目标是确保尽可能多的子孙后代。为此，它发射了不完善克隆的散弹枪，赌博说其中一些会进入其他细胞并穿透它们。

几乎所有这些偶然突变都是无关紧要的：该病毒的外观和功能仍然像其父级之前一样。但是，随着时间的流逝，几组突变可以彼此叠加并积累，病毒开始发挥不同的作用。其中一些差异赋予一种或另一种优势，例如，提高了可传输性。

耶鲁大学生态与进化生物学教授保罗·特纳（Paul Turner）告诉我：“我们观察到的是非常期望的。” “如果人们可以改善环境，那么进化就可以实现。病毒种群的规模正在扩大，并且会自发发生突变。”

尽管这不是病毒突变的新闻，但密切注意这些变化的总体方向以及这些变化对被劫持的细胞的人的意义极为重要。特纳说：“如果您发现一种突变，可能使病毒逃避免疫系统的检测，或者逃脱疫苗的覆盖，那就太令人担忧了。” “我们还没有证据。”

这些情况的可能性取决于一些因素。一些病毒的突变比其他病毒更容易：流感突变如此之快，以至于每年都有新的毒株在世界范围内传播，需要制造新的疫苗。相比之下，麻疹变异缓慢，因此几十年前接种疫苗的人很可能仍受到保护。特纳说：“冠状病毒通常不会很快突变。” “我没有任何证据表明这种冠状病毒会突然变得像流感。但是现在有如此多的人被感染，并且这种病毒处于一种新的环境中[人类而不是蝙蝠]，所以我不感到惊讶进化正在推动它得到改善。”

他认为，从长远来看，这种冠状病毒的传播更像麻疹，而不是流感。尽管我们可能偶尔需要更新疫苗，但我们不需要每年都进行更新。但是，只要感染率保持较高水平，冠状病毒就可能在数月或数年内获得至少部分绕过我们的免疫反应的能力。二次感染的严重程度可能较低，但其严重程度还取决于病毒的进化方式。而且我们可能对一种变体产生免疫力，但对另一种变体却没有。

考虑到这种复杂性，雷东多（Redondo）等人已经为这种冠状病毒创建并更新了系统发育图-基本上是家谱。具有共同祖先的群体称为“血统”。宗族就像人类大家庭一样：不同的人共享一个共同的祖先。 （B.1.1.7和B.1.351是独立的谱系，它们的刺突蛋白独立地发生了相似的变化。

遗传共性也可以定义更广泛的群体，称为“进化枝”。去年春天，一个叫做D614G的进化支统治了整个世界。这归因于刺突蛋白的突变，使该组比以前的菌株更具传播性。这只是一棵家谱的一部分，现在它更像是一片森林。雷东多说：“已定义的前两个进化枝已经消失了。”他说，目前有五个主要方面正在争夺统治地位，但情况正在不断变化。

与全球统治地位的上升一样，新分支的出现可能很难预测。淘汰和主导地位取决于血统的质量，宿主种群的特征以及先前微生物入侵者的遗产。血统或进化枝在一组人类中的一个地方占主导地位的事实，并不意味着它会在其他地方。到目前为止，英国和南非的变种在当地的浪潮中占主导地位，但它们的扩展性不足以被视为进化枝。例如，南非变种约占该国分析的遗传序列的90％，但在其他地方仍然是次要角色。

同样，9月在英国确定了B.1.1.7变体，但到目前为止仅占一个地理区域。耶鲁大学公共卫生学院微生物流行病学家内森·格鲁博格（Nathan Grubaugh）表示，尽管在美国进行的基因组测试相对较少，但“我们进行了足够的测序，以至于我们知道它在美国并不常见。” “目前，这种变体似乎不超过案例的1％或2％。它在这里，而且非常普遍，但频率较低。我认为，在大多数情况下，全球范围内都是如此。”

目前，这些变体可能像花园中的杂草一样。他们表明，他们有能力在某些地区接管。有一种可行的机制可以使它们在其他地方使用：英国和南非变体都有一个突变，表现为病毒与人细胞结合的关键位点发生了细微变化。但是杂草有很多原因，有时杂草与花园的关系比杂草还要多。人口以行为，遗传，免疫，地理，环境等多种方式变化，以致于病例数量激增是由于病毒本身的变化所致。这导致了一些不确定性。 Grubaugh告诉我：“我们最终可能会犯错，并且实际上并没有那么容易传播。” “看来是这样，但是我们可能被愚弄了。”

即使这些变体的确具有与不断上升的病例数一样的可传播性，但可传播性只是病毒总体危害潜力的一个决定因素。有时病毒变得更容易传播，但最终危险程度降低。当然，每个新变种只是迈向其他形式病毒的中间步骤。真正的挑战是了解任何给定的变化如何适合所有这些较大的模式，以及这对我们意味着什么。

迈克尔·克里克顿（Michael Crichton）1969年的小说《仙女座应变》（Theromeda Strain）的情节取决于一个外星微生物，该微生物“变异”了其收容所。类似的叙事装置推动了电影《爆发》的爆发，其中流血的病毒突然传播到空中。懒惰的编剧陈词滥调已经使“突变”一词充满了令人恐惧的潜台词，几乎无法使用。病毒进化的过程非常微妙，需要仔细观察才能发现。这种微妙之处使其变得危险。

冠状病毒可以通过两种基本方式传播。一种是通过更有效地与人类细胞结合。发生这种情况时，吸入病毒颗粒的人变得感染的可能性会更高。另一种是通过更有效地复制，在被感染的人中产生更多数量的病毒颗粒（更高的“病毒载量”），从而使他们每次呼吸都呼出更多的颗粒（从统计上讲，更可能是其中一个颗粒感染了其他人） ）。如果呼吸中含有10％的病毒颗粒，则很可能会落在别人的鼻子上。

目前尚不清楚这两种机制中的一种还是两种在英国和南非血统中起作用，但我们知道它们的作用可能很复杂。例如，如果一个人携带更高的病毒载量，他们可能会更快地生病。这听起来很糟糕，而且肯定适合那个人。但是更短的无症状时期最终可能使病毒更易于控制。 2003年的第一例SARS冠状病毒（SARS-CoV-1）就是这种情况，该疾病比SARS-CoV-2引起的疾病更为严重，但由于每例病例都可识别，因此造成的总死亡人数要少得多。

同样，这种冠状病毒可能演变为导致某种程度较轻的疾病-稍微接近于其他四种地方性冠状病毒所引起的疾病。普通感冒极易传播，但很少致命。从进化的角度来看，这是有道理的：杀死宿主的病毒比不杀死宿主的病毒更容易成为主导。特纳说：“可能是因为传播能力与您对主机的'友善'相关。” “我们已经在病毒进化的其他领域观察到了这一点。”假设自然选择会支持那些使人感觉良好以至于无法外出传播的版本，从而将病毒传播给其他宿主。

这种疾病严重程度的双向变化不太可能发生，但是这种病毒的运行规模意味着传染性等方面的细微差异会被放大，并可能表明有多少人生病。专家们普遍认为，在接下来的几周内谨慎行事是明智的。牛津大学进化与传染病教授奥利弗·皮布斯（Oliver Pybus）强调，理解B.1.1.7为何接管英国的原因“在科学上非常困难。”他一直在识别和跟踪变体方面处于最前沿，但是他说仍然没有答案。 Pybus告诉我：“关于B.1.1.7的长期后果，仍然存在相当大的不确定性”。 “我们甚至不知道这种血统是否真正起源于英国，有那么多国家没有进行这种监视。”

Pybus表示，尽管全世界很多人都对这种特定变体保持警惕，但很少有地方像英国那样全面地对基因组进行测序。在某些地方，机构正在抽样，但没有在公共领域共享发现。这两个要素都是至关重要的。仅使用PCR或抗原测试的测试已不再足够。阳性测试后必须分析病毒的基因组。我们拥有的基因组越多，我们就能越有效地识别异常模式，既可以提早发出警报，又可以避免发出错误的警报。

在这方面，美国尤其落后于英国。耶鲁大学的Grubaugh告诉我，如果没有基线水平的基因组监测，我们不知道像纽约这样的城市是否会像伦敦一样遭受B.1.1.7的破坏。任何给定变体的预测取决于我们缺乏的上下文。 Grubaugh说：“我认为还没有任何一个州在做足够的排序。”排序是最重要的。我们没有像英国那样的大型组织项目。我们拥有的是一堆单独的实验室，大部分位于学术医学中心。”零星测序可以说和根本没有一样坏，因为它可能无法代表变异的传播方式和原因。过于狭hunting地关注一种特定的变体可能意味着没有注意到其他可能更严重的警告信号。

寻找任何一个变体也会引入选择偏见，这使得很难知道该变体是否真的比其他变体更容易传播，或者我们是否正为之努力。例如，上周在纽约发现一名携带B.1.1.7的人后，州卫生官员对附近病例的基因组进行了测序-这种方法很可能会发现不成比例的B.1.1.7病例。 Pybus说，如果没有持续的，广泛的监视测试，就很难分辨出准确的总体情况。

Pybus告诉我：“基因组流行病学领域正处于青春期，在公众的视野中发展，充分展现了本世纪最不寻常的事件。”在我们甚至不了解新病毒谱系对人的影响之前就能够识别新病毒谱系的能力可能使流行病学家警告相应的变体，但是当菌株没有像头条新闻所证明的那样危险时，可能会破坏它们的可信度。

即使我们不能包含此特定变体，我们仍在从其传播中学习。如果我们能够更广泛地追踪基因组模式，则有可能防止不可避免地出现更多有毒力的菌株成为主导，这样我们就可以确定菌株是否确实具有独特的危险性。如果我们能够采取措施尽早遏制新威胁，那么它可能永远不会扩散。如果我们错过了这些机会，我们将冒着重蹈覆辙的危险，这种错误使最初的SARS-CoV-2毒株首先逃离了中国。

上周，埃迪·霍尔姆斯（Eddie Holmes）在推文中指出了病毒的原始遗传密码的命运。这是协作科学取得胜利的时刻，但这项工作才刚刚开始。胜利必须每天重复。他告诉Medscape：“最让我担心的是，如果政治阻碍了数据共享和科学。” “第一步必须是立即，快速，开放的数据共享。在大流行中，速度至关重要。任何共同努力的障碍都会使这个世界变得不那么安全。那应该是这次爆发的教训。”

改变冠状病毒的遗传密码不会使我们终结大流行的基本策略失效。 有了更好的数据，我们可以使疫苗和抗体治疗保持最新状态，并尽可能减少停机措施，并且可以切断任何不祥的新传播链。 新变种的传播强烈提醒我们，我们每个人都应立即参与其中。 如果携带病毒，它将在您体内变异。 您可能是一个出现了新的甚至更具威胁性的变体的人。 您可以用它来播种整个世界。 但是，无论病毒如何突变，都采用相同的基本预防措施，即我们所讲过的那些不起眼的措施 ......