病毒结

当前的大流行使每个人都比以往任何时候都想更多地考虑病毒，但它们是我们生活以及几乎所有生物的生活的持续背景。人类有病毒，其他哺乳动物有病毒（偶尔会有灾难性的重叠），鸟类、爬行动物和鱼类也有自己的病毒。蠕虫、海绵、软体动物、昆虫——它们都有感染它们的病毒套件，一直到攻击细菌的噬菌体。各种植物也有自己的病毒载量。这就是经过几十亿年的进化竞争后的样子；病毒在它们所做的事情上太成功了，不可能无处不在。我们还必须学习比以往任何时候都多得多的关于我们针对这些事物的防御机制的知识，我想强调今天其中一个的奇怪特征，如本文所示。当您感染 RNA 病毒时，一种常见的反击是通过 RNAse 酶，它试图分解外来序列。当然，它们也会分解我们自己的许多 RNA 分子——许多类型的 RNA 在细胞中的半衰期相当短，如果你需要它们持续更长时间，你必须在一些特殊的功能上工作。当然，病毒早就偶然发现了这些诡计：遗传物质不会被宿主防御如此迅速降解的 RNA 病毒具有明显的优势。避开 RNAse 活性的原因之一是 RNA 分子本身的形状和打结很奇怪。这些序列（外切核糖核酸酶抗性 RNA，或 xrRNAs）经过多年精心设计，以至于一些病毒既使用它们作为保护，又作为一种手段，将宿主 RNAse 酶定向到无论如何都需要切割 RNA 的位置！病毒轻装上阵。任何可以卸载到宿主细胞上的工作通常都是。黄病毒是第一个被发现利用这些效应的家族（尽管它们后来也被发现在其他类型的病毒中）。不过，这一点非常引人注目：黄热病、寨卡病毒、基孔肯雅热和登革热都是由这一组的病原体引起的。例如，寨卡病毒在其 RNA 的一个区域有一个有趣的打结结构，当宿主细胞 RNA 酶试图消化它时，它会导致形成一系列不完全分解的 RNA 种类。这些东西堆积在细胞内，并开始依次破坏各种其他细胞过程（例如对病毒攻击做出反应的过程！），从而使感染更加成功。当然，你总是要保护你对这些事情的思考。我们的大脑倾向于将代理归因于事物——这是我们如何模拟动物（包括其他人类）等威胁行为的方式，这确实是一种有价值的启发式方法。但这也让我们认为宙斯或任何试图用闪电击中我们的人，飓风引导到无论如何都应得的无神的罪人窝点，以及核磁共振样品转换器最后将三个小时的试管掉到地板上的原因夜晚是因为机器人讨厌你并希望你的实验失败。病毒并没有计划好它们的策略。它们会变异、徘徊、蹒跚而行，直到有更好的方法来制造 Moar 病毒，然后 Moar 病毒的变化，不管它到底是什么，逐渐在人群中变得更加普遍。我们正在看到这样的突变有多少个时代的最终结果，所有这些都是在宿主生物反击的压力下完成的，所以现在看起来非常令人印象深刻。事实上，我们没有看到无数、不可知的失火数量也有帮助。这与占星师和算命师有意使用的策略相同：充分利用您的成功，将所有失败扫除在视线之外。如果一开始你没有成功，那就销毁你尝试过的所有证据。病毒成功是显而易见的，并迅速上升到顶部；病毒故障消失。上面链接的论文着眼于寨卡病毒中的一个结，通过高科技手段将化学手柄连接到结的每一端并捕获光陷阱中的那些。这允许您以非常可控的方式拉动末端，并在单个 RNA 分子上发生解开时获得解开的概况。以下是他们的发现：通过测量 xrRNA 在其结构改变时的延伸，我们确定了折叠中的中间体并推断出它们的结构。我们发现天然折叠的核心对机械展开具有很强的抵抗力，但实现这种极端抵抗需要折叠中的特定步骤顺序：首先形成三螺旋连接，然后将 5' 末端穿入裂缝在通过 PK 将带螺纹的 5' 端周围的环闭合之前，通过三级触点连接和稳定。

因此，当我们说 RNA 中有一个结时，这正是正在发生的事情，而这些结——就像你用绳子系在一起的那些——具有特定的拓扑结构和特定的一系列步骤，可以让它们正确地系在一起。这一个的结构如右图所示，你可以看到 5' 端通过那个裂缝卡回。 RNAse 酶显然不太清楚这是怎么回事，因为它们中的许多酶从 5' 端开始消化，然后撞到结上。然而，这篇论文发现，并不是所有的结都生而平等。似乎仅仅形成任何旧结本身不足以抵抗 RNA 酶，但这种寨卡病毒具有比平常高得多的机械抵抗力，这就是关键特征。作者计划用来自其他病毒的 RNA 结来测试这个想法。也许再过几百万年就会出现一种能够处理这些事情的 RNA 酶，而且事情会继续下去。如果我必须从我的本科教育中挑选一件关于细胞生物学的事情——哎呀，我的研究生教育——多年来已经完全改变了，那就是已经发现的 RNA 分子的野生功能和结构多样性。一般来说，RNA 可以形成数量惊人的结构，只有傻瓜才会认为我们已经走到了尽头。当然，我们可以制造一些有用的东西，而大自然也从未完全找到用途！这些结是否会成为小分子的目标，迫使它们“解开”并使它们对 RNAse 变弱？虽然尝试开发靶向 RNA 结构的小分子疗法肯定有很多兴趣，但大多数努力往往集中在稳定，而不是破坏稳定（或“解开”）有问题的 RNA 结构上。从广义上讲，试图用小分子破坏稳定的 RNA 结构可能很棘手，因为这样做可能会破坏小分子结合位点本身。无论如何，未结合的 RNA 可能会重新折叠成结结构。所以你真正需要的是一个小分子，它既能识别结结构，又能稳定不同的结构，以某种方式使 RNA 容易受到 RNA 酶的攻击。当然，还有其他潜在的方法可以设计小分子以结合可能在治疗上有用的打结的 RNA 结构，我相信研究人员正在努力尝试做到这一点。我想知道制作某种“刀”（酶促？）来切开结。为亚历克斯工作。强行解开一个结是很困难的。但是对于一个小分子来说，从一开始就阻止它被束缚起来可能要容易得多。只需绑定到需要循环通过的部分或需要弯曲以允许其循环通过的部分。但是当 RNA 开始被消化时，你需要放手。

OTOH，我是程序员，而不是生物化学家。所以把这个和几粒盐一起吃。对于有关归因代理价值的有用（如果复杂）讨论，我强烈推荐您的邻居丹尼尔·丹尼特 (Daniel Dennett) 的“故意立场”。迷人。整件事听起来像是在说垃圾话。 “怎么了，哟？你的基因组有结吗？”呵呵 对于这个问题的回答，我们可以这样针对病毒吗，答案是“可能是”。最近出现了每个人最喜欢的病毒的初步工作。 SARS-COV-2 病毒包含一个“假结”RNA 结构，该结构被认为是病毒基因表达的启动子。至少有一个研究小组通过筛选这种结构并发现一种可以抑制细胞培养中病毒复制的氟喹诺酮类命中，证明了一些初步成功。由于其他冠状病毒包含这样的结构，因此这种策略可能有助于产生广谱抗病毒药物。请参阅：https://www.pnas.org/content/118/26/e2023051118 你会认为 RNA 拓扑异构酶会面临进化压力来解开这种特殊的结 在这个浏览器中保存我的名字、电子邮件和网站下次我评论。