为什么争论冠状病毒的致死率是毫无意义的？

冠状病毒大流行最令人恼火的问题之一是，实际上有多少人被感染。我们知道检测不充分，而且许多病例都是轻微的，甚至是没有症状的，这使得他们不太可能被发现。那么有多少案件没有被注意到呢？

找出这种疾病真实流行情况的一种方法是随机抽取人群样本，使用血液测试来检测免疫系统产生的针对病毒的抗体。这与在整个大流行期间在全球范围内使用的拭子检测不同，后者检测病毒本身的遗传物质。

血液测试只需要针刺一下，可以在护理点进行，因此比拭子测试更快、更容易处理，在棉签测试中，样本需要运往实验室。血液检测也很有帮助，因为可以从更大的人群中评估疾病的流行率，其中可能包括已经从疾病中康复的人，因为它检测到的抗体即使在康复后也会留在血液中。然而，由于感染后需要几天才能产生抗体，这些测试不能取代拭子测试，因为这是在疾病传播给其他人之前发现新病例的非常重要的目的。

抗体测试的大部分注意力集中在如何通过让我们更好地了解感染人数，从而更好地了解感染人数的真实死亡率，来帮助我们估计冠状病毒到底有多致命。如果因为有许多未诊断的感染，感染人数比预期要多得多，那就意味着死于感染的概率比我们只看确诊病例的概率要低得多。一些人曾希望抗体测试可以告诉我们，病毒“并不像我们想象的那样致命”，因此可能会为有关限制性社会疏远政策的“更好的政策决策”提供信息。

圣克拉拉的研究最近有几次尝试使用这些血液测试来确定疾病的流行率，以及随之而来的真实死亡率。其中一项备受关注的研究是斯坦福大学研究人员在硅谷周围的大都市圣克拉拉县进行的一项研究。通过对从Facebook调查中招募的受试者进行血液测试，研究人员估计，该社区的感染流行率比确认的诊断显示的要高得多，死亡率也要低得多。

在4月17日这篇论文的最初预印版中，他们估计，该县2.5%到4.1%的人受到了感染，是当时诊断出的大约1000例病例的50到85倍。根据这些数字，他们估计这种疾病的感染死亡率在0.12%到0.2%之间，远远低于美国确诊病例约5%的死亡率，也不会比季节性流感0.1%的死亡率高出多少。

这项研究当时受到了广泛批评，尽管研究人员在4月30日发表了针对其中一些批评的论文修订版，但他们的背线结果并没有太大变化：他们对圣克拉拉县疾病流行率的估计现在在1.3%到4.7%之间(扩大了他们早先的范围)，而他们对感染死亡率的估计现在是0.17%(在他们早先的范围内)。

对这篇论文的批评集中在两个主要弱点上。首先，作者报告了相对较高的假阳性率，这在圣克拉拉这样没有发生重大疫情的地方尤其成问题。其次，批评人士表示担心，那些怀疑自己可能患有未诊断的冠状病毒感染的人可能更有可能参与调查，从而扭曲了结果。让我们依次来看看这些问题，以及研究人员在修订后的论文中是如何回应这些担忧的。

研究人员最初报告说，他们在使用前进行的实验室测试试图验证他们的检测试剂盒，假阳性率为0.5%。这可能看起来不算多。但在他们的实际调查中，只有1.5%的测试结果呈阳性。(他们更高的最终患病率估计是通过调整样本中的人口因素得出的。)。这将表明，他们的积极结果中有三分之一可能是错误的。但0.5%只是对他们的假阳性率的“点估计”，这是基于他们在有限的验证测试中观察到的错误数量，实际的假阳性率可能更高或更低。

批评人士认为，从统计学上讲，假阳性率可能比研究人员发现的阳性结果的数量还要高，这在统计学上是可信的。这将意味着他们发现的阳性结果将与没有真正的阳性病例一致。当然，没有人相信圣克拉拉县确实没有真正的冠状病毒阳性病例。但是，当假阳性率与检测到的阳性结果的数量在统计上一致时，这就让人对测试提供的证据的质量产生了怀疑。

然而，在他们最新的论文中，作者运行了更多的测试来验证他们的试剂盒的性能，以提供更准确的假阳性率估计；他们对假阳性率的点估计仍然是0.5%，但上限只有0.8%，下限只有0.3%，这可以让我们对他们结果的准确性有更大的信心。

第二个令人担忧的领域是参与研究的志愿者中的样本偏见。这些受试者是通过Facebook调查招募的，然后驱车前往考点。很有可能，许多决定自愿接受免费冠状病毒检测的人都有一些怀疑，认为自己在没有接受检测的情况下就已经感染了这种疾病。在论文的最新草稿中，作者报告称，他们的受试者中有3%在过去两周内出现咳嗽和发烧，20%的人在过去两个月内出现症状，报告症状的人比没有症状的人更有可能接受阳性抗体检测。

作者推测，“咳嗽+发烧的参与者比例实际上可能低于加州的典型比例，如果是这样的话，估计患病率的偏差甚至可能是相反的方向。”但他们没有给出加州人口报告发烧和咳嗽症状的典型比例。他们声称的来源是疾控中心的全国流感样疾病历史水平地图，但该地图只报告了从“最低”到“非常高”的相对水平，而不是疾病的数字流行率。加州卫生部地图的基础数据是基于流感住院率，而不是有流感样症状的总人数。话虽如此，目前尚不清楚这种样本偏差可能对他们的估计产生了多大影响。

在他们最新的论文中，斯坦福大学的研究人员解决了他们对圣克拉拉冠状病毒流行率的初步估计提出的一些更重要的批评。然而，他们关于总感染死亡率的发现仍然很难与纽约的观察死亡率相一致。

纽约健康检查根据纽约市卫生局的数据，截至两天前，已有13938例确诊的冠状病毒死亡病例，另外还有5359例可能的死亡病例。这座城市的人口约为860万，这意味着如果我们只包括确诊的死亡人数，那么整个城市已经有0.16%的人死于病毒(如果包括可能的死亡人数，则为0.22%)。如果病毒的感染死亡率真的像圣克拉拉的研究估计的那样只有0.17%，那就意味着几乎整个城市都已经被感染了。这很难令人信服，这既是因为群体免疫力可能会在一个地区的每个人都被感染之前停止传播，也因为该市的抗体测试实际上显示的比率要低得多(下面有更多信息)。

如果我们包括可能的死亡人数，并假设每一个纽约市居民确实都被感染了，那么死亡率不可能低到0.17%。(更不用说冠状病毒死亡人数很可能被低估了。仅在纽约市，在3月11日至5月2日期间，又有4300人死亡，高于预期水平。)

斯坦福大学的研究人员在他们的更新版论文中承认了这一发现，他们指出，死亡率可能“在医院不堪重负的地方”或“感染集中在脆弱的个人中”可能会高得多。这表明从该疾病低流行地区确定感染死亡率是有限的。它还表明，关于放松努力以减缓病毒传播的决定不应该只基于没有出现大爆发的地区的血清学测试，因为放松缓解努力可能导致更大的疫情，不仅总死亡人数更高，而且感染者的死亡率也更高。

如果我们想更好地了解病毒的致死率，我们应该转而关注像纽约这样的重灾区。该州一直在进行自己的大型血清调查。调查正在进行中，细节尚未公布。但根据州长科莫4月27日的一份声明，当时已经对7500人进行了检测，纽约市近25%的人和全州近15%的人被发现有针对病毒的抗体。

为了选择样本，州政府在超市等公共区域设立了测试点，这可能会缓解斯坦福大学研究人员使用的Facebook调查方法中的自我选择偏见。另一方面，在公共场合四处走动的人可能比那些严格自我孤立的人风险更高。

关于检测准确性的细节也是有限的：一份文件表明，检测的特异性在93%到100%之间，这意味着多达7%的阳性结果可能是错误的。但由于纽约的实际患病率比圣克拉拉高得多，这种假阳性对结果的有效性没有太大影响。因为圣克拉拉的抗体携带者非常少(大约在1%到5%之间)，在假阳性率相对较低的测试中，大多数阳性结果很可能是错误的。但在纽约，显然有更多的感染，我们可以预计，假阳性的数量不会超过准确的阳性结果。

纽约这项调查的流行率估计表明，感染人数大约是常规诊断测试发现的10倍。考虑到该州检测的短缺，这并不是非常不切实际，其中三分之一的检测结果呈阳性。这些估计将使该州的感染死亡率为0.69%，纽约市为0.66%。这将远远好于确诊病例的死亡率(该州约为6%)，但仍高得足以令人非常担忧：如果我们允许，比如说，一半的国家被感染，那么这个死亡率将导致100多万人死亡。

超越致死率虽然冠状病毒感染致死率的估计显然令人着迷，但这并不是我们从抗体研究中能得到的最重要的东西。正如圣克拉拉和纽约研究中估计的死亡率之间的差异所显示的那样，不同地区在疫情爆发的不同阶段进行的调查可能会导致非常不同的结果。更重要的是，我们对感染死亡率的信息无能为力。

这一比率的零点几个百分点对我们今天需要采取的控制大流行的行动有什么不同？我们是不是以0.5%的死亡率开商场，等到一项研究显示死亡率为0.3%时，我们才开美发沙龙？这些估计并没有告诉我们如何让商场和美发沙龙安全地再次光顾，它们只是告诉我们，我们可能不必担心这样做。它们是用来管理人们看法的工具，而不是用来管理危机本身的工具。

抗体测试的一个潜在有用的应用可能是识别那些接触过病毒并现在具有免疫力的人，这些人可以在更高风险的环境中工作。这样的“免疫护照”是有争议的，特别是因为我们仍然不能确定针对病毒的特定抗体的存在是否会赋予免疫力，或者在多长时间内会赋予免疫力。当然，签发豁免护照的想法引发了一系列伦理和社会问题-从对缺乏免疫力的人的歧视，到他们可能给人们带来的寻求感染以获得免疫力的不正当激励。但随着抗体检测的进步，我们将需要决定，作为一个社会，我们是否想要使用这些测试来签发免疫护照，以及我们如何才能以一种利大于弊的方式这样做。

抗体检测的另一个更直接的用途是寻找康复的患者作为富含抗体的血清的捐赠者，即所谓的“恢复期血浆”或“恢复期血清”，一些科学家认为，这些血清可以用来治疗这种疾病，或者为高危工人提供对病毒的短期免疫力。这种疗法的临床试验数据很快就会出来，但它在重症患者中使用的早期报告很有希望，而且这个想法在治疗传染病的安全性和有效性方面已经有一个世纪的记录了。然而，寻找符合条件和可供捐献的康复患者可能是一项后勤挑战，每个捐赠者只能提供足够治疗2到3名患者的血清，因此其用途受到我们可以确定的潜在捐赠者数量的限制。

截至撰写本文时，我们知道美国只有大约19.5万名康复患者-大约每六名目前的患者中就有一名-因此，通过抗体检测发现大量康复患者，可以让这种治疗更广泛地适用于那些最需要的人。这些调查中使用的简单测试可能不足以确定人们的血液中是否有足够的抗体水平作为捐赠者，但它至少可以帮助识别可以接受后续测试的潜在捐赠者，以确定他们的资格。只要还有数百万身份不明的人已经从冠状病毒中康复，我们就不应该允许捐赠者短缺阻碍恢复期血浆疗法的提供。

抗体研究的结果仍然不确定，我们需要更多的抗体研究结果，以及更多和更好的常规测试，才能更清楚地了解冠状病毒在美国流行的真实情况。在我们等待这样的研究的同时，我们应该准备好利用我们可能从中获得的知识，同时继续建立我们控制疾病传播的能力。因为无论我们从这些研究中了解到什么，任由疾病肆意传播的代价将高得令人无法接受。