为什么对冠状病毒的群体免疫力比想象的要早得多

帝国理工学院冠状病毒反应小组(弗格森20[1])3月份发表的一项研究似乎在很大程度上推动了英国以及美国和其他一些国家的政府行动。在这份报告发布之前，至少英国政府的策略似乎一直是依靠建立“群体免疫力”来减缓疫情的增长，并最终使其逐渐消失。

“群体免疫阈值”(HIT)可以从疫情的基本繁殖率R0估计出来，R0是衡量每个感染者平均有多少人感染的指标。流行增长的标准简单分区模型表明，命中率等于{1-1/R0}。一旦打击通过，新感染率开始下降，这应该会确保卫生系统此后不会不堪重负，并使采取措施消除疾病变得更加可行。

然而，弗格森20报告估计，依赖群体免疫将导致81%的英国和美国人口在疫情期间感染，主要是在两个月内，基于R0估计为2.4。这些数字暗示命中率在50%至60%之间。[2]他们的报告暗示，卫生系统将不堪重负，导致更多的死亡。它声称，只有严厉的政府干预才能防止这种情况发生。通过高度破坏性和限制性的强制“封锁”，这种干预在英国、美国大多数州和其他多个国家迅速实施。

一个值得注意的例外是瑞典，它继续奉行以群体免疫为基础的战略，依靠相对温和的社会距离政策。帝国理工学院的研究小组估计，在3月中旬这些政策出台后，瑞典的R0为2.5，低于1.5的可能性仅为2.5%。[3]3月下半月冠状病毒在该国的快速传播表明，R0不太可能显著低于2.0。[4]。

非常明智的是，瑞典公共卫生当局根据PCR检测，在斯德哥尔摩县调查了感染SARS-COV-2病毒的个人的流行率，斯德哥尔摩县是瑞典最早受到冠状病毒袭击的县。因此，他们估计到4月11日将有17%的人口受到感染，到2020年5月1日将上升到25%。[5]然而，到4月11日，记录的新病例停止增加(图1)，净住院人数也停止增加，[6]此后，这两项指标都大幅下降。这一模式表明，截至4月11日，疫情已经到达，当时似乎只有17%的人口受到感染。

只有17%的人口被感染，而R0值2.0通常被认为意味着50%的人被感染，怎么可能斯德哥尔摩县已经达到了命中率呢？

最近的一篇论文(戈麦斯等人)。[7])提供了答案。研究表明，个体之间对感染的易感性和感染他人的倾向的差异可能会导致命中率比同质人群中的低得多。标准的简单地区性流行病模型没有考虑这种可变性。弗格森20研究中使用的模型虽然复杂得多，但似乎只考虑了由非常有限的一组因素引起的不均匀性-特别是地理上与其他个人的分离和家庭规模-对疫情增长的影响不大。[8]使用修改后的分区模型来考虑这种可变性，易感性和传染性之间的协变性可以说是以比戈麦斯等人更现实的方式处理的，我证实了他们的发现，与人口同质时相比，他们的发现确实是在更低的水平上达到了命中率的水平。在易感性和传染性之间的协变性可以说是以一种比戈麦斯等人更现实的方式处理的。这就解释了为什么打击似乎在4月中旬之前在斯德哥尔摩获得通过。其他受冠状病毒严重影响的主要城市和地区似乎也可能出现同样的情况。

图1.瑞典斯德哥尔摩县截至所示日期的7天内报告的新冠状病毒病例。请注意，瑞典在3月12日缩小了冠状病毒感染检测的范围，将重点放在需要医院护理的人身上，因此从那时起，只有很小一部分感染被记录为病例。这将解释第一周策划的案件缺乏增长的原因。由于住院通常发生在症状出现几天后，这一变化也增加了感染和病例记录之间的滞后。因此，从3月中旬开始，连续7天的平均新病例数字将反映平均发生在大约两周前的新感染情况。

像戈麦斯等人一样，我使用了一个简单的“SEIR”流行病学模型[9]，在该模型中，人群被分为四个部分：易感(未感染)、暴露(潜伏：感染但尚未感染)、传染性(通常在患病时)和康复(因此免疫且无害)。这如图2所示。在现实中，回收的舱室包括相反死去的人，这对模型动力学有相同的影响。除了一小部分被转移到传染性隔间以传播流行病之外，所有的人口都是从易感隔间开始的。种子受感染的个体感染易感个体，这些易感个体移动到暴露的隔间。暴露的个体逐渐转移到感染室，平均在选定的潜伏期内保持暴露状态。受感染的个体依次逐渐转移到恢复的隔间，在选定的感染期内平均保持感染性。

就冠状病毒而言，通常在感染后5天左右达到发病(症状)阶段，但感染者大约提前2天开始感染。因此，我将平均潜伏期设定为3天。[10]。

感染期主要取决于传染性和症状出现之间的延迟时间，以及个人在出现症状后减少与他人接触的速度，以及传染性无症状病例的程度。在SEIR模型中，感染期可以通过从世代时间减去潜伏期得出，世代时间是一个人最初感染和随后引起的感染之间的平均间隔。

弗格森20模型假设世代时间为6.5天，略低于随后估计的7.5天。[11]我使用7天，这与冠状病毒爆发接近开始时的增长率一致。[12]因此，感染期为4(=7−3)天。

我设置R0=2.4，与弗格森20使用的值相同。平均而言，当一个个体在感染室时，其感染的易感个体数为R0×{留在敏感室的人口比例}。

在这些设置下，所有个体都具有相同特征的标准SEIR模型预测的冠状病毒流行进程如图3所示。一旦58%的人口受到感染，最终88%的人口受到感染，就会受到影响。

图3.具有R0=2.4和同质人口的SEIR模型中的流行病进展。达到群体免疫阈值的时间是任意的，这取决于在时间零时播种的强度。

大部分冠状病毒传播被认为是直接从有症状和无症状的感染者身上发生的，很少有来自无症状病例或环境的传播。[13]有强有力的证据表明，感染最多的是一小部分人--“超级传播者”。

变异系数(CV)是衡量传播扩散的一个很好的指标，即通过多个或几个传播者发生感染的程度。[14]对冠状病毒的这一数字已经公布了两种不同的估计。深圳的一项研究[15]估计8.9%的病例对80%的感染负有责任，而一项多国研究[16]估计有10%的病例对此负有责任。在这两种情况下，都假设伽马概率分布，这是用于此目的的标准。相应的CV最佳估计值和95%不确定度范围分别为3.3(3.0-5.6)和3.1(2.2-5.0)。这些数字略高于2003年SARS疫情预估的2.5。[17]。

CV估计表明感染传播的可能性。它们反映了关于个体感染他人的不同倾向的群体不均匀性，但还不清楚它们在多大程度上也反映了个体之间的易感性差异。然而，由于冠状病毒的传播主要是人与人之间的传播，传播率的不均匀性很大程度上将反映个人的社会联系程度，以及他们与其他人的互动有多密切和多长时间。由于这些因素影响从个人传播和向个人传播的可能性，并导致个人传染性的变化，它们应该会导致个人对感染的易感性产生相同的变化。

一个共同的社会连通性相关因素意味着个人的易感性和传染性是正相关的，假设一个人的易感性和传染性有相当强的相关性并不是不合理的。然而，正如戈麦斯等人所说，这种假设似乎是不现实的。在一种情况下，个人的传染性与其个人的敏感度成正比。(在他们建模的另一个案例中，他们假设一个人的传染性与其易感性无关。)。

在互动过程中，某人感染易感个体的可能性中的一些变异性无疑与社会联系无关，例如他们的病毒载量的大小。同样，易感性也会随着个人免疫系统的强弱和社会联系的不同而不同。我使用单位中位数对数正态分布来反映这种与社会联系无关的传染性和易感性的变异性。它们的标准偏差决定了它们所代表的因素的强度。我将个人的总体传染性建模为他们共同的社会联系相关因素和他们无关的传染性特定因素的乘积，并以相应的方式计算他们的总体易感性。[18]。

我认为CV=1和CV=2的情况是共同的社会连通性因素，导致易感性和传染性的不均匀性。对于不相关的对数正态分布的磁化率不均匀性，我取标准偏差为0.4%或0.8%，对应的CV分别为0.417或0.947。当它们的伽马分布公因子不均匀性设置为1时，当分别使用较低或较高的无关不均匀性标准差时，所产生的磁化率总不均匀性分别为1.17或1.65；当设置为2时，所产生的磁化率总不均匀性分别为2.17或2.98。个人的社会联系与传染性无关的非同质性因子的变异性的大小不会影响流行病或流行的进展，所以为了简单起见，我在这里忽略它。[19]。

图4显示了在共同的社会连通性因素不均匀性的CV=1的情况下冠状病毒流行的进展，其中易感性的无关不均匀性具有0.4的标准偏差。命中率比同种人群低60%，为23.6%，而不是58.3%。43%而不是88%的人口最终会受到感染。如果不相关的易感性不均匀性的标准差增加到0.8，命中率为18.9%，35%的人群最终被感染。

图4.在R0=2.4的SEIR模型和CV=1的人群中，易感性和传染性的公因子不均匀性和易感性的无关乘性不均匀性(标准差为0.4)中的流行进程。

图5示出了共同社会连通性因素不均匀性的CV=2的情况下冠状病毒流行的进展，其中易感性的无关不均匀性具有0.8的标准偏差。受影响的人口只占人口的6.9%，而且只有14%的人口最终被感染。如果不相关的磁化率不均匀性的标准偏差降至0.4，则这两个数字分别为8.6%和17%。

图5.在R0=2.4的SEIR模型和CV=2的人群中，易感性和传染性的公因子不均一性以及无关的易感性乘性不均一性(标准差为0.8)中的流行进程。

以合理的方式将易感性和传染性的不均一性纳入标准SEIR流行病学模型，而不是假设人群是同质的，会导致群体免疫阈值的极大降低，如果疫情此后遵循不受限制的路径，也会导致最终感染水平的降低。因此，实现群体免疫所涉及的死亡人数远低于没有这种情况下的死亡人数。

在我看来，真正的群体免疫阈值可能介于图4和图5所示的病例所暗示的7%到24%之间。如果是17%左右，斯德哥尔摩县的证据表明，在疫情达到之前，感染造成的死亡人数在人口中所占的比例应该很低。斯德哥尔摩的感染死亡率似乎约为0.4%，[20]明显低于Verity等人的数据。[21]弗格森20使用的估计，在达到目标之前，感染致死率低于0.1%。在人口密度较低的地区，达到目标的死亡率应该较低，因为R0与人口密度呈正相关。[22]因此，到实现群体免疫时，总死亡人数应远低于人口的0.1%。虽然随后会有更多的死亡，但随着疫情的缩小，通过使用检测和接触者追踪来防止感染传播，从而大幅减少在完全没有缓解的情况下，进一步死亡的人数低于SEIR模型预测的数字，应该越来越可行。

5月11日更新：此处提供了用于生成本文中的结果和数字的R代码。

5月12日更新：“斯德哥尔摩郡SARS-COV-2病毒抗体流行率”的提法已更正；事实上，测量的是SARS-CoV-2PCR阳性(传染性)个人的流行率。这个引用错误与本文中提出的任何论点或结果都没有任何关系。

[1]Neil M Ferguson等人，非药物干预(NPI)降低冠状病毒死亡率和医疗保健需求的影响。帝国理工学院冠状病毒应对小组报告9,2020年3月16日，https://spiral.imperial.ac.uk:8443/handle/10044/1/77482。

[2]81%的最终感染率意味着，在具有固定、同质人群的简单间隔模型的背景下，“有效R0”在2.0到2.1之间，并且命中率略高于50%。弗格森20使用了一个更复杂的模型，所以隐含的有效R0与弗格森20声明的基本2.4值略有不同也就不足为奇了。

[3]Flaxman，S.等人估计了11个欧洲国家的感染人数和非药物干预对冠状病毒的影响。帝国理工学院冠状病毒反应小组报告13,2020年3月30日，https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-13-europe-npi-impact/

[4]根据Ferguson20估计的平均世代时间为6.5天，这似乎与现有证据一致，R0为2.0将导致日增长率为2.0^(1/6.5)=11%。这略低于斯德哥尔摩县3月底和4月初病例数量第二多的两个地区的病例峰值增长率，这两个地区的疫情开始时间都略晚于斯德哥尔摩，与4月初瑞典冠状病毒死亡的增长率一致。

[7]戈麦斯，M.G.M.等人。易感性或暴露于SARS-CoV-2的个体差异降低了群体免疫阈值。MedRxiv 2,2020年5月2日。https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.27.20081893v1。

[8]弗格森20估计最终会被感染的81%的人口比例仅略低于他们在同质人口情况下R0估计的2.4所暗示的88%的水平。

[10][10]戈麦斯等人。相反，将潜伏期设置得稍长一些，为4天，并将其视为部分感染期，这与标准的SEIR模型不同。

[11]李强，关旭，吴平，等：武汉市新型冠状病毒感染肺炎早期传播动力学研究。英文名称：Nengl J Med.。2020；382(13)：1199-1207。https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2001316。

[12]一旦SEIR模型通过其启动阶段，当感染的易感个体比例可以忽略不计时，流行病日增长因子为R0^(1/世代时间)，或当R0=2.0~2.4(世代时间为7d)时为1.10~1.13。

[14]变异系数是标准偏差与其概率分布的平均值之比。通常假定传染性为伽马分布，其形状参数等于1/CV 2。

[15]毕启芳等人。深圳市391例患者及其密切接触者1286例冠状病毒流行与传播的回顾性队列研究。“柳叶刀传染病”2020年4月27日。https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30287-5

[16]Endo、Akira等人。“使用中国境外的疫情规模估计冠状病毒传播的过度扩散。”“惠康开放研究”5.67(2020)：67。https://wellcomeopenresearch.org/articles/5-67。

[17]Lloyd-Smith，J O等人。“超级传播和个体变异对疾病出现的影响。”“自然”438.7066(2005年)：355359.。https://www.nature.com/articles/nature04153。

[18]为了提高计算效率，将群体划分为10,000个等大小的群体，按照假设的概率分布增加其共同的社会连通性因子，并根据各自的概率分布随机分配每个群体群体在易感性和传染性方面的无关变异性的值。

[19]高度易感但中等传染性的人更有可能在流行早期被从易感池中移出，从而降低池的平均易感性。然而，对于中等易感性的高感染性患者，则不会发生这种选择性清除。因此，正如戈麦斯等人所说。指出，易感性的可变性降低了命中率，但传染性的可变性不会降低命中率，除非它与易感性的可变性相关。

[20]2020年5月8日，斯德哥尔摩县报告的冠状病毒死亡总数为1,660人，占截至2020年4月11日感染人数估计为413,000人的0.40%。斯德哥尔摩县在2020年4月11日之前报告的与感染有关的5月8日之后报告的冠状病毒死亡可能与2020年5月8日之前报告的与2020年4月11日后感染有关的死亡人数大致持平。

[21]Verity R，Okell LC，Drigatti I，et al.。估计冠状病毒病的严重程度。MedRxiv 2020年3月13日；https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.20033357v1.。

[22]类似地，在人口非常密集、人口不均匀少得多和/或反复从其他地区补种的地区，命中率可能显著更高。这就解释了为什么。

..