好了，终于到了-在新闻发布会发布一些主要结果的八周后，关于现代mRNA疫苗候选第一阶段试验的全文出来了。我很高兴看到这一点-所有候选疫苗的完整数据集公之于众将是非常重要的。
看起来怎么样？正如我们在5月份发现的那样，我们正在观察三组志愿者，每组15名，年龄在18岁到55岁之间，分两次服用25微克、100微克或250微克的mRBA-1273，相隔28天。疫苗本身是冠状病毒S(Spike)蛋白三聚体形式的RNA序列(在这方面类似于辉瑞/BioNTech mRNA疫苗)。它带有一个跨膜锚，亚基之间的S1-S2裂解位点仍然完好无损，稳定在野生型病毒感染细胞之前存在的“预融合”构象中。这种稳定是通过将S2亚基顶部的两个残基替换为脯氨酸残基(“S 2P”形式)来实现的，同样的技巧也被用来完全稳定其他病毒的其他表面蛋白。(对于那些对蛋白质工程不感兴趣的人来说，脯氨酸在氨基酸残基中是独一无二的，它能迫使蛋白质链上的构象变得更加有限，特别是当你背靠背地拥有两个氨基酸时)。它在脂质纳米粒(LNP)配方中。
如前所述，所有患者在第一次注射后15天内血清转阴。产生的抗体效价是剂量依赖性的，在第二轮注射后更高(几倍)。在第二次注射后，不良事件(发烧、发冷、注射部位疼痛)肯定也更常见，这也是你所预期的。考虑到这一点，值得注意的是这项试验的设计，这是一个标准的设计，当你介入调整免疫系统时，这是相当明智的。剂量从最低剂量的4名“哨兵”患者开始，然后是中等剂量的4名患者。在这些没有显示出严重的情况后，这两组人都被完全招募了。在全量给药的第8天后，最高剂量组的4名哨兵患者被注射，之后，该组的其余患者被纳入。对于尝试新的免疫学方法的错误方式，请参见此处。
对患者进行了抗体水平(采用标准ELISA格式)、中和抗体(通过在各种细胞感染检测中寻找抑制作用)和T细胞水平的检测。正如你所预期的那样，在试验剂量开始之前，没有一个患者的血浆显示出中和冠状病毒的能力。虽然抗体效价有所上升，但第一次注射后中和程度仍然较低。然而，到第43天(第二次注射后)，所有参与者在细胞感染检测中都能够中和病毒的影响至少80%，这些反应也是剂量依赖性的。一项比较显示，这种活性与恢复期患者血浆中发现的活性相同或更高(样本来自38人，在症状出现后23至60天收集)。但当你查看数据时，你会注意到一件事，第43天是最好的-第57天有进一步的评估，这三组人在这两周都略有下降。您可以在论文的表2和图S8中的伪病毒中和化验中看到这种情况。毫无疑问，这些患者正在继续接受监测，看看他们的中和抗体效价如何，这是非常有兴趣的。
也就是说，抗体水平并不是唯一决定免疫力的因素。T细胞是这个故事的一大部分，尽管我们不知道所有的细节-你通常会听到更多关于抗体滴度的信息，因为它们更容易测量，公平地说，它们通常是整体免疫力的良好代用品。但并不总是这样。至于这里的T细胞数据，CD4+细胞反应是被注意到的，但CD8+活性要弱得多(而且这只是在100µg组的第二剂之后)。这些CD4+细胞可以进一步分化为Th1和Th2细胞，它们各自产生一套不同的细胞因子。在这种情况下，疫苗似乎主要诱导Th1。这两种类型之间的平衡确实是一个复杂的课题(它们有不同的作用模式，也可以相互影响对方的活动)，这也适用于CD4+和CD8+T细胞之间的总体平衡。
我不是一个足够的免疫学极客，不能告诉你我们要找什么样的人，我想我们甚至还不太清楚。我的印象是，CD8+细胞在清除病毒感染(特别是呼吸道病毒)方面更为重要，但CD4+细胞(以及两者的比例)也是真正的参与者。至于CD4+细胞的Th1和Th2亚群，有证据表明Th1类型对病毒病原体有更强的抵抗力，至少对一些病毒是如此。事实上，人们普遍认为，
比较不同疫苗诱导的中和抗体(通过在细胞进入前与病毒结合来防止对宿主细胞的损害)，我认为评估靶向病毒蛋白中特定残基的进化保守性以及载体上糖基化的变化将是很重要的。病毒有多种逃避中和抗体的方法，表明A型HIV-I使用两种机制：1)低密度的表面蛋白使抗体结合稀疏；2)高度糖基化，可根据感染细胞类型的不同而改变。毫无疑问，许多人都会意识到，寻找一种能产生广泛而持久的中和流感抗体的疫苗，已经成为病毒免疫学家的一种“圣杯探索”(即许多人多年来一直在做这方面的工作，但还没有疫苗)。另一个大问题是，大多数疫苗都是针对斯派克的，如果这个目标存在致命缺陷，我们要到第三阶段才能发现呢？这里的重要比较将是以灭活病毒为基础的疫苗，它包含所有的SarsCov2蛋白。继续精彩的报道吧！
注射第1天的RBD特异性IgG的GMT(55,166和575)是什么(表2)？怎么可能呢？