到目前为止，我们对COVID如何影响神经系统的了解

感染SARS-CoV-2的人体验到的许多症状都涉及神经系统。患者抱怨头痛、肌肉和关节疼痛、疲劳和“脑雾”，或味觉和嗅觉丧失-所有这些都可能在感染后持续数周至数月。病情严重时，新冠肺炎还可能导致脑炎或中风。该病毒具有不可否认的神经影响。但它实际影响神经细胞的方式仍然是一个谜。单凭免疫系统激活就能产生症状吗？或者，这种新型冠状病毒会直接攻击神经系统吗？

一些研究-包括最近一篇研究小鼠和人脑组织的预印论文-显示有证据表明SARS-CoV-2可以进入神经细胞和大脑。问题仍然是，它是经常这样做，还是只在最严重的情况下这样做。一旦免疫系统超负荷工作，其影响可能是广泛的，甚至导致免疫细胞入侵大脑，在那里它们可以造成严重破坏。

有些神经症状远没有那么严重，但如果有什么不同的话，似乎更令人困惑。一种症状--或一组症状--说明了这一难题，并获得了越来越多的关注，那就是一种名为“脑雾”的不准确诊断。即使在主要症状减轻后，新冠肺炎患者出现失忆、神志不清等精神模糊的情况也屡见不鲜。这些经历背后的原因尚不清楚，尽管它们也可能源于新冠肺炎伴随而来的全身炎症。然而，许多人即使在没有刺激免疫系统失去控制的轻微病例后，也会出现持续数月的疲劳和脑雾。

另一种被称为嗅觉障碍或嗅觉丧失的普遍症状，也可能源于发生的变化，而神经本身没有受到感染。嗅觉神经元是将气味传递到大脑的细胞，缺乏SARS-CoV-2的主要对接位置或受体，它们似乎不会受到感染。研究人员仍在调查病毒与嗅觉神经元上的另一个受体之间的相互作用，或者它与排列在鼻子上的非神经细胞的接触如何导致嗅觉丧失。

专家说，病毒不需要进入神经元内部就能引起一些神秘的神经症状，这些症状现在正从这种疾病中浮现出来。许多与疼痛相关的效应可能来自对感觉神经元的攻击，感觉神经元是从脊髓延伸到全身，从外部环境或身体内部过程收集信息的神经。研究人员现在正在了解非典型肺炎冠状病毒2是如何劫持被称为伤害性感受器的痛觉神经元，从而产生新冠肺炎的一些标志性症状的，目前正在取得进展。

在德克萨斯大学达拉斯分校(University Of Texas At Dallas)研究疼痛的神经科学家西奥多·普莱斯(Theodore Price)注意到了早期文献中报道的症状，并被他妻子的患者引用。他的妻子是一名护士，远程为COVID患者看病。这些症状包括喉咙痛，头痛，全身肌肉疼痛和剧烈咳嗽。(咳嗽的部分原因是肺部的感觉神经细胞。)。

奇怪的是，一些患者报告说，他们失去了一种特殊的感觉，称为化学作用，这使得他们无法察觉热辣椒或凉薄荷糖-这些感觉是由伤害性感受器传达的，而不是味觉细胞。虽然这些影响中的许多都是典型的病毒感染，但这些疼痛相关症状的盛行和持续-甚至在新冠肺炎的轻微病例中也存在-表明感觉神经元可能受到的影响超出了对感染的正常炎症反应。这意味着影响可能直接与病毒本身有关。“这太惊人了，”普莱斯说。受影响的患者“都有头痛，其中一些人似乎有听起来像神经病的疼痛问题”，这是由神经损伤引起的慢性疼痛。这一观察结果促使他调查这种新型冠状病毒是否会感染伤害性感受器。

科学家用来确定SARS-CoV-2是否可以感染全身细胞的主要标准是是否存在血管紧张素转换酶2(ACE2)，这是一种嵌入在细胞表面的蛋白质。ACE2作为一种受体，向细胞内发送信号来调节血压，也是SARS-CoV-2的入口点。因此，普莱斯在一项现已发表在“疼痛”杂志上的研究中，在人类神经元中寻找它。

伤害性感受器和其他感觉神经元生活在脊髓外的谨慎簇中，称为背根节(DRG)。普莱斯和他的团队获得了死后或癌症手术后捐赠的神经细胞。研究人员进行了RNA测序，这是一种确定细胞即将产生哪些蛋白质的技术，他们使用抗体来针对ACE2本身。他们发现DRG神经元的一个子集确实含有ACE2，这为病毒提供了进入细胞的门户。

感觉神经元发出称为轴突的长卷须，其末端感知身体中的特定刺激，然后以电化学信号的形式将其传输到大脑。含有ACE2的特定DRG神经元也有一种称为MRGPRD的感觉蛋白的遗传指令，即mRNA。这种蛋白质将细胞标记为神经元的子集，其末端集中在身体表面-皮肤和内部器官，包括肺部-在那里它们可能会感染病毒。

普莱斯说，神经感染可能会导致COVID的急性和持久症状。“最有可能的情况是自主神经和感觉神经受到病毒的影响，”他说。“我们知道，如果感觉神经元感染了病毒，可能会产生长期后果，”即使病毒不会停留在细胞内。

但是，普莱斯补充说，“不一定要让神经元受到感染。”在最近的另一项研究中，他比较了COVID患者和健康对照组的肺细胞的基因序列数据，并寻找与健康的人类DRG神经元的相互作用。普莱斯说，他的团队从感染患者身上发现了许多称为细胞因子的免疫系统信号分子，它们可以与神经元上的受体相互作用。“它基本上是我们所知道的与神经病理性疼痛有关的一系列物质。”这一观察表明，神经可能正在遭受免疫分子的持久损害，而不会直接受到病毒感染。

马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)的神经学家安妮·路易丝·奥克兰德(Anne Louise Oaklander)为普莱斯的“疼痛”论文撰写了一篇评论文章，她说，这项研究“非常好”，部分原因是它使用了人类细胞。但是，她补充说，“我们没有证据表明病毒直接进入[神经]细胞是细胞[神经]损伤的主要机制”，尽管新的发现并没有否定这种可能性。奥克兰德说，神经细胞外的炎症状态“完全有可能”改变它们的活动，甚至造成永久性损害。另一种可能性是，病毒颗粒与神经元相互作用可能导致对神经的自身免疫攻击。

ACE2被广泛认为是新型冠状病毒的主要切入点。但是亚利桑那大学的神经学家和疼痛研究员Rajesh Khanna观察到，“ACE2并不是SARS-CoV-2进入细胞的唯一游戏。”他补充说，另一种名为Neuropilin-1(Nrp1)的蛋白质“可能是”病毒进入的另一个通道。Nrp1在血管生成(新血管的形成)和生长神经元的长轴突方面起着重要作用。

这个想法来自对细胞和老鼠的研究。研究发现，Nrp1与病毒臭名昭著的刺突蛋白相互作用，该蛋白被用来进入细胞。赫尔辛基大学(University Of Helsinki)的病毒学家朱塞佩·巴里斯特里(Giuseppe Balistreri)与人合著了这项小鼠研究，该研究发表在《科学》(Science)杂志上，另一项针对细胞的研究也是他的合著者。似乎更有可能是Nrp1作为ACE2的辅助因子，而不是蛋白质本身提供病毒进入细胞。“我们所知道的是，当我们拥有这两种受体时，我们会受到更多感染。合在一起，它的力量要强大得多。“巴里斯特里补充道。

这些发现激起了Khanna的兴趣，他正在研究血管内皮生长因子(VEGF)，这是一种在疼痛信号中具有长期公认作用的分子，也与Nrp1结合。他想知道病毒是否会通过Nrp1影响疼痛信号，所以他在老鼠身上进行了测试，这项研究也发表在“疼痛”杂志上。“我们把血管内皮生长因子放在动物体内(在爪子里)，你瞧，我们在24小时内看到了强烈的疼痛，”Khanna说。“然后来了一个非常酷的实验：我们同时加入VEGF和SPAKE，你猜怎么着？”疼痛消失了。“

这项研究显示“当病毒刺激Nrp1受体时，神经元的信号发生了什么变化，”Balistreri说。“结果是强有力的，”表明神经元的活动被“通过Nrp1的病毒尖峰接触”所改变。

在一项用神经损伤的大鼠建立慢性疼痛模型的实验中，单独使用尖峰蛋白可以减轻动物的疼痛行为。这一发现暗示，一种与Nrp1结合的尖峰状药物可能有潜力成为一种新的止痛药。这样的分子已经在开发中，用于癌症。

在一个更具挑衅性和未经检验的假设中，Khanna推测尖峰蛋白可能作用于Nrp1，使人的伤害性感受器沉默，可能会在感染的早期掩盖与疼痛相关的症状。这个想法是，当SARS-CoV-2开始感染人时，这种蛋白质可以提供麻醉作用，这可能会使病毒更容易传播。“我不能排除它，”巴里斯特里说。“这不是不可能的。病毒有大量的工具可供隐藏。这是他们知道的最好的事情：让我们的防御保持沉默。“。

SARS-CoV-2感染是否会对人产生镇痛作用仍有待确定。“他们在实验室系统和老鼠身上使用了高剂量的病毒片段，而不是人类，”巴里斯特里说。“他们看到的影响的程度(可能是由于)他们使用了大量的病毒蛋白。问题将是看看病毒本身是否能(减轻人的痛苦)。“。

一位患者--49岁的南非男子拉夫·比勒托瑞斯(Rave Pretorius)--的经历表明，继续这条研究路线可能是值得的。2011年的一场车祸给比勒陀利亚留下了几根颈椎骨折和广泛的神经损伤。他说，他的腿持续燃烧着疼痛，每晚凌晨3点或4点就会叫醒他。“感觉就像有人不停地往我腿上泼热水，”比勒托瑞斯说。但当他在7月份与新冠肺炎在一家制造公司工作时，情况发生了戏剧性的变化。“我觉得很奇怪：我得了COVID的时候，疼痛还可以忍受。在某些时候，感觉疼痛消失了。我简直不敢相信，“他说。自出事以来，比勒陀利亚第一次能够彻夜睡眠。他说：“当我生病的时候，我的生活更好了，因为疼痛消失了，”尽管我有疲惫和令人衰弱的头痛。现在比勒陀利亚已经从COVID中恢复过来，他的神经病理性疼痛又回来了。

不管是好是坏，新冠肺炎似乎对神经系统有影响。它们是否包括神经感染仍然是未知的，就像SARS-CoV-2一样。底线是，虽然这种病毒在原则上显然可以感染一些神经元，但它并不需要这样做。它可以从这些细胞外部造成很大的破坏。

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