间歇性禁食，可能是防御SARS-CoV-2感染的工具

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严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）是致命性冠状病毒19病（COVID-19）大流行的致病性病原体，已成为全球公共卫生的主要威胁。尽管在COVID-19的发病率中没有明显的性别或社会经济歧视，但年长者和/或合并症和免疫力受损的个体患此病的风险相对较高。由于尚未发现特定的药物，因此增强免疫力以及维持健康的生活是生存这种疾病的最佳方法。作为一种健康的实践，据报道在几种临床环境中以间歇性禁食（IF）形式限制卡路里，可促进多种健康益处，包括引发免疫反应。这种饮食上的限制还可以激活自噬，这是一种增强免疫力的细胞监视系统。鉴于这些在启动宿主防御中的重要意义，在这场抗击SARS-CoV-2感染的爆发中，IF可能是一种潜在的策略。目前，尚无关于将IF用作预防COVID-19的令人鼓舞策略的评论。因此，已计划进行一次全面审查，以强调禁食在免疫和自噬中的有益作用，这是抵抗SARS-CoV-2感染的可能防御基础。还简要概述了COVID-19的发病机理及其对宿主免疫反应的影响。这篇综述旨在重新探讨IF的免疫调节潜力，这可能是针对COVID-19的有希望的预防方法。

在中国武汉首次报道的COVID-19现在已成为全球大流行病。截至2020年6月23日，全球共有9,210,002例确诊的COVID-19病例，其中474,799例死亡[1]。患有既往疾病（糖尿病，高血压，慢性支气管炎，癌症等）[2]和免疫系统受损[3]的个体特别容易患此病。尽管当前暴发的病死率（〜2％）低于前两次类似暴发的病死率，但2002-2004年的SARS（〜10％）和2015年的MERS（〜34％）[4]，目前就感染率而言，其中一个已经超过了前两个[1]。令人关注的问题是，尽管已成功遏制了前两次暴发，但尚未找到可以控制当前暴发的合适方法。随着新出现，尚未发现针对COVID-19的合适疗法，甚至还没有关于该病发病机理的明确概念。然而，由于COVID-19患者经历了类似的症状（如咽痛，持续高烧和严重的呼吸窘迫），如先前爆发的疾病，包括SARS和MERS [5]，因此该病的发病机制更有可能是类似于那些涉及大规模细胞因子风暴的冠状病毒疾病[6,7]。此外，共识是，如果免疫系统已经受损，该疾病可能是致命的。

免疫系统在抵抗SARS-CoV-2感染中起着至关重要的作用，但是，免疫反应失调可能导致免疫病理学和肺功能受损[7，8]。自噬是一种潜在的细胞监测系统，在先天[9]和适应性免疫[10]的调节中起着关键作用。诱导自噬可以潜在地促进免疫系统[11，12]。靶向免疫系统以及调节免疫力的细胞过程（在这里是自噬）可以为抵抗SARS-CoV-2感染提供战略工具。

禁食是一种宗教仪式，被公认为具有多种健康益处，包括增强免疫力，抵抗压力，延缓衰老过程以及延长寿命，这在不显着的情况下被视为一种宗教仪式副作用[[13]，[14]，[15]]。空腹还显示出能激活自噬[16、17]，从而增强免疫力[18]。由于COVID-19缺乏特定的治疗方法，因此可以引发宿主防御的预防措施可以帮助遏制这种疾病。考虑到禁食对自噬和免疫的调节作用，我们预期禁食可能成为针对COVID-19的一种预防策略。在这篇综述中，我们重新审视了禁食作为一种可能的重要介质的当前知识，该介质参与了多种病理生理现象，包括宿主免疫反应，自噬和SARS-CoV-2感染的发病机理。更好地了解禁食的生理影响对于传播对这种饮食习惯的进一步研究至关重要，这是一种针对SARS-CoV-2感染的新型预防方法。

SARS-CoV-2感染与其他致病性冠状病毒，包括SARS-CoV和MERS-CoV，具有共同的病理生理学[19]。 SARS-CoV-2通过与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合而感染宿主细胞，血管紧张素转化酶2（ACE2）受体主要在肺泡上皮细胞中表达[20，21]。一旦进入细胞，该病毒就会通过接管宿主细胞机制而繁殖，并对受感染的细胞造成损害。 SARS-CoV-2感染和受损的肺细胞诱导局部免疫反应，募集巨噬细胞和单核细胞对感染做出反应[22]。

在大多数情况下，病毒感染后的免疫反应容易消退，患者最终康复。但是，在严重的情况下，患者可能会遭受致命的后果，包括与免疫功能异常相关的肺炎，即大量炎性细胞浸润以及促炎性细胞因子和趋化因子（IL-1β，IL-2，IL -6，IL-7，IL-10，GM-CSF，IP-10，MCP-1和TNF-α）对先天免疫病毒感染的免疫应答[7，23]。这些大量的细胞因子激增会产生一种严重的免疫病理状况，称为“细胞因子风暴”，进而可能导致多种病理后果，包括广泛的肺水肿，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭[7，24 ]。

除先天免疫外，遇到病毒感染的宿主还产生适应性免疫反应，分别募集病毒特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞，以刺激细胞介导的和体液免疫反应。这些免疫反应增强炎症或中和入侵病毒。抗原呈递细胞（APC），例如巨噬细胞和树突状细胞，通过人白细胞抗原（HLA）将病毒抗原呈递给T细胞[3]。一旦激活，T细胞就会转化为多种形式，从而激活细胞介导的和体液免疫反应[3]。 CD8 + T细胞直接破坏了感染了病毒的细胞[25]，而CD4 + T细胞对于引发CD8 + T细胞和B细胞都至关重要。在CD4 +的两个子集中，Th1细胞激活自然杀伤细胞或CD8 + T细胞，或者可能保留为记忆T细胞[3]。而CD4 + Th2细胞刺激B细胞转化为血浆B细胞，然后生成SARS-CoV-2特异性抗体（主要是IgM和IgG）[3]。这些抗体继而结合并中和SARS-CoV-2。一些B细胞可能形成免疫记忆。

像许多其他病原微生物一样，SARS-CoV-2还进化出有助于逃避宿主免疫系统的机制。一种这样的策略是NLRP3（含NACHT，LRR和PYD域的蛋白3）炎性小体的持续激活，炎性小体是先天免疫系统的一个成分，可诱导caspase-1活性和促炎细胞因子（如白介素（IL）-1β）和巨噬细胞中的IL-18分泌[26]。尽管NLRP3炎性小体的激活和随后的炎症在宿主抗病毒免疫反应中起关键作用，但异常的NLRP3炎性小体激活或慢性炎症也可能导致严重的病理结果，如在A型流感病毒感染模型中所证实的那样。动物经历了严重的肺损伤，I型干扰素水平升高，并且持续的NLRP3炎性体激活[27]。 SARS-CoV感染还涉及通过开放阅读框3a（ORF3a）持续激活NLRP3炎性小体[26，28]。因此，靶向NLRP3炎性体可能是抑制病毒感染的有前途的策略[29]。

自噬是一种依赖溶酶体的进化保守过程，可分解并回收功能障碍，致死和突变的生物分子，细胞器和入侵的病原体，以保持细胞稳态[[30]，[31]，[32]]。在自噬中，自噬小体，双层膜囊泡吞噬并融合了胞质成分，这些成分降解并回收了货物[31、33]，从而产生糖，核苷/核苷酸，氨基酸和脂肪酸。这些重要成分可以通过其他代谢途径进行细胞利用[34]。

另外，自噬与各种病理生理过程有关，例如细胞存活，细胞死亡，衰老和免疫[35,36]。自噬参与病原体（例如病毒）成分向免疫系统的抗原呈递[37，38]。自噬调节免疫系统的成分，包括T和B淋巴细胞，树突状细胞，巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞[39]。在固有免疫和适应性免疫反应中，自噬刺激维持生存，体内稳态，增殖，活化以及分化[11]。此外，自噬还鼓励免疫介导的细胞释放抗体和细胞因子[40]。在先天性免疫过程中，自噬通过刺激先天性免疫的受体（包括点样受体和Toll样受体（TLR7））而成为下游受体识别的模式，从而触发效应反应，例如细胞因子的产生，NK T细胞的激活，和吞噬作用[41]（图1）。

在适应性免疫过程中，自噬在主要组织相容性复合体（MHC）抗原呈递，淋巴细胞发育，胸腺选择，炎症信号传导和细胞因子调节中起着重要作用[10]。适应性免疫反应受CD4 +以及CD8 + T细胞的调节[42]。 T细胞受体与抗原呈递细胞一起促进抗体的成熟[43]。抗原呈递可增强自噬，自噬激活可将ATG8 / LC3（自噬相关的8 /轻链3）募集到被病原体相关分子模式的受体包围的吞噬膜上，从而改善吞噬体与溶酶体的融合以及吞噬体的转化内容[44]。这些事件有助于增加抗原呈递和适应性免疫。

APC中的自噬在通过MHC II呈递内源性抗原方面起着重要作用，该MHC II被CD4 + T细胞识别[45]。病毒抗原与ATG8（自噬相关基因8）家族蛋白LC3-II的融合（定位于自噬体膜）增加了对CD4 + T细胞的呈递。热量限制（CR），一种自噬诱导因子，导致抗原呈递的增加[46]。自噬在呈递MHC I类限制性抗原中也起作用，该抗原刺激CD8 + T细胞。因此，APC中的自噬可以通过MHC I和II依赖性抗原呈递极大地影响T细胞亚群的反应[47]。

自噬还调节T细胞的存活和增殖。每个T细胞亚群的分化是由特定的细胞因子驱动的，例如，TH1细胞的IL-12，TH2细胞的IL-4和调节性CD4 + T细胞的TGFβ[48]，而其他T细胞亚群的细胞因子组合例如TH17细胞的THF-β，IL-1和IL-6的含量[48]。效应CD4 + T细胞和调节性CD4 + T细胞在宿主免疫反应中都起着至关重要的作用，这些免疫途径中的缺陷与多种炎性疾病有关。已知自噬在激活TH1细胞的分化和功能的同时，对TH2细胞的分化具有抑制作用[49]。因此，细胞因子诱导的自噬激活在调节每个CD4 + T细胞亚群的分化和功能中具有不同的作用[50]。

自噬在B细胞发育和存活中也起着重要作用。自噬受损的B细胞无法产生抗体和细胞因子[51]。自噬通过增强抗原呈递来驱动浆细胞分化和特异性抗体产生[51]。而且，浆细胞需要自噬才能持续产生抗体[52]。

自噬在应激和饥饿期间特别重要，因为它通过循环利用富含燃料的大分子为细胞提供营养和能量而发挥作用[53]。自噬开始于Unc-51-like激酶（ULK）复合物的触发[54]，该复合物受雷帕霉素（mTOR）的机械靶标调节，该靶标可以感知环境中的营养水平[55]。在营养丰富的条件下，mTOR使ULK1 / 2磷酸化，导致自噬被抑制。相反，在禁食或饥饿期间，mTOR与ULK复合体分离，导致自噬激活[54]。另外，AMP激活的蛋白激酶对mTOR具有负调节作用，并且还直接激活ULK1复合物，从而作为对营养耗尽的自噬的正调节剂。空腹还上调了其他几种自噬相关蛋白，例如Atg6，Atg7，Atg8，LC3-II，Beclin1，p62，Sirt1，LAMP2和ATG101，因此有可能调节自噬[17]。

自噬抑制对病毒复制或毒力产生积极影响[[56]，[57]，[58]]。许多病毒通过阻断自噬诱导途径AKT1 / BECN1来促进病毒复制，从而抑制自噬[58，59]。最近的一项研究证实了SARS-CoV-2感染也抑制了自噬[60]。这项研究还表明，针对自噬诱导的药理干预措施显示了抵抗这种感染的潜力[60]。同样，导致营养耗竭的间歇性禁食（IF）是已知的最有效的生理自噬刺激物，可以诱导自噬[17，61]。一项研究发现，在挨饿24-46小时的大鼠中，几乎每个重要组织中的大多数细胞具有增加的自噬体数量[62]。自噬抑制作用消除了禁食的抗衰老作用，表明禁食可介导自噬诱导[63]。另一项研究表明营养物质的缺乏通过Sirtuin-1依赖性自噬诱导长寿[64]。空腹介导的自噬促进的有益作用也已在许多器官和组织的功能稳态中被报道[17]。除了启动宿主免疫系统外，空腹诱导的自噬还可以通过增加细胞的代谢缓冲能力来改善细胞对应激的抵抗力，从而使人体做好应对各种压力的准备（图2）。

IF可减轻炎症，因此在某些疾病中（如肥胖症，哮喘和类风湿性关节炎）可能会带来一些有希望的健康益处，其中炎症反应至关重要[65]。空腹可增强胰岛素敏感性并促进细胞抗应激性[66]，从而有助于在免疫反应中恢复弹性。 IF改善了哮喘患者的临床结局并降低了炎症（血清TNF-α）和氧化应激（8-异前列腺素，硝基酪氨酸和蛋白质羰基）的生物标志物[67]。 IF是穆斯林在斋月的神圣时期（从黎明到日落，连续30天每天超过14小时，每天都要进行14小时的训练），导致新陈代谢，DNA修复和免疫系统的关键调节蛋白上调，并导致血清蛋白质组对炎症和相关的生活方式疾病有保护作用[68]。禁食的潜在分子机制涉及触发适应性细胞应激反应，从而使宿主防御机制面对即将来临的严重应激并抵消发病机理[65]。

脂肪量的减少与血清促炎细胞因子的减少有关，这表明旨在促进减脂的方法可能会产生有益的结果，尤其是克服与肥胖有关的促炎性疾病[69]。一种这样的方法可能是IF，它通过抑制促炎细胞因子（IL-1β，IL-6和TNF-α）并减少脂肪量和白细胞循环水平来帮助使身体的全身炎症状态正常化[70]。支持这些发现的另一项研究表明，间歇性CR通过降低野生型C57BL6雌性小鼠的血清细胞因子（IL-6和TNF-α）和脂肪因子（瘦素和IGF-I）水平来积极调节促炎性细胞因子途径[71]。 。 CR诱导脂肪分解，导致脂肪细胞大小减少，脂联素分泌增加，并降低白色脂肪组织中瘦素，IL-1β，IL-6，VEGF-α，MCP-1和CD-68的表达[72]。 CR还增强了小鼠的功能性米色脂肪[73，74]。 CR减少了健康人和小鼠中循环单核细胞的数量，并降低了单核细胞的代谢和炎症活性[75]。此外，禁食可上调2型细胞因子（Il-4，Il-5和Il-13）的基因表达，这对M2巨噬细胞的极化非常重要（抗炎）[76]。

此外，IF也可以调节涉及病毒ORF3a介导的NLRP3持续激活的SARS-CoV-2潜在的免疫逃避机制。在中频过程中，传统的能量代谢优选以脂肪分解代谢为生，将酮体作为即时能量来源[77]。 β-羟基丁酸酯（BHB）是一种主要的酮体，在禁食/饥饿期间为许多重要器官提供能量[78]，它还可以通过阻止NLRP3炎性体过度活化来帮助减轻炎症。从实验模型中可以明显看出，BHB减少了人单核细胞中NLRP3炎性小体介导的IL-1β和IL-18的产生，并抑制了小鼠的caspase-1活化和IL-1β的产生[79]。这些发现表明，CR的抗炎作用可能与BHB介导的NLRP3炎性体的抑制作用有关，

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