新的人类基因编辑试验有希望的开端

基因疗法已有悠久的历史，有时甚至是艰难的历史。大量的人类遗传疾病可以追溯到单个基因的问题，这使其成为诱人的纠正目标。但是有人在一个非常早期的基因疗法试验中死亡，这使整个研究领域大为改观。而且，尽管采取了更为谨慎的方法，但风险仍然很大，因为今年试验期间发生了两人死亡。

但是对于本领域的研究人员以及那些患有遗传疾病的研究人员而言，本周给他们带来了希望，即该领域长期以来的长期希望最终将得以实现。在一个虚拟的科学会议上，一个小组介绍了一项大型安全性试验的结果，该试验发现52名患者中有50名能够中止血友病治疗。另一篇论文描述了使用CRISPR基因编辑和血液干细胞移植成功治疗镰状细胞性贫血或相关疾病的患者。

血友病试验是基因治疗中大多数早期工作的典型代表。在这种情况下，疾病是由单个基因的缺陷引起的，因此为细胞提供新的拷贝将纠正该问题。而且，由于该基因编码的蛋白质在血液中循环，因此您不必针对一小部分且可能难以接近的细胞群体进行校正，就可以针对新的副本该基因对任何能够将蛋白质输出到血液中的细胞都是有效的。

在这种情况下，缺陷基因会产生一种称为因子IX的蛋白质，该蛋白质是级联的一部分，可以进行凝血。 IX因子基因缺陷的人可以接受纯化形式的输注，但必须每两周重复一次，而且价格昂贵。基因疗法有望消除对它们的需求。新试验中使用的方法涉及使用携带因子IX基因的病毒感染肝细胞。该病毒会整合到受感染的细胞中。基因组，为他们提供功能性IX基因的永久拷贝。

根据会议摘要，III期试验招募了52位患者，其中50位完成了治疗。在输注病毒后六个月，这些患者IX因子的水平已经上升到他们具有与普通人群低端相似的出血风险的程度。该水平被分类为非常轻度的血友病，不需要治疗。副作用主要涉及对病毒的免疫反应，该病毒用类固醇治疗。

由于事先暴露于用于插入替代基因的病毒中，因此对治疗没有反应的两名患者都存在免疫问题。在其中一种情况下，该病毒在输血期间引发了强烈的免疫反应，必须停止免疫。第二种具有很高水平的中和病毒的抗体。但是，其他患者中有40％也曾接触过该病毒，这在试验期间没有造成问题。

基因疗法的第二次试验要小得多，而且疗法要复杂得多。它着重于两种类型的贫血，其中潜在的突变为疟疾提供了一定的保护：镰状细胞性贫血和一种β-地中海贫血。这些改变红细胞的功能并引起严重的健康问题。 β地中海贫血会破坏血红蛋白的一种基因，导致严重的生产不足；镰状细胞病患者产生的血红蛋白会形成聚合物，导致畸形的红细胞。

尽管可以通过类似于血友病的基因疗法来治疗β地中海贫血，但只需提供缺陷基因的替代品即可，而这种疗法对镰状细胞性贫血不一定有效血红蛋白的变化形式。考虑治疗这些贫血的想法之一是重新激活胎儿血红蛋白基因。这对氧气具有更高的亲和力，使其能够从胎盘中的成年形式吸收氧气。但是它会在出生后的几年内关闭。

这种关闭部分地由一种称为BCL11A的蛋白质介导。因此，从理论上讲，如果消除了BCL11A，则可以重新激活胎儿血红蛋白基因。不幸的是，摆脱它并不容易，因为它在其他单元中执行必不可少的功能。

为了解决这个问题，这项新工作的研究人员从β地中海贫血和镰状细胞病患者那里获得了血液干细胞。然后对它们进行CRISPR基因编辑，删除了对激活红细胞中BCL11A至关重要的DNA片段。正如您所期望的那样，它的效率不是很高，但是确实达到了可以编辑的BCL11A副本的80％的水平。而且，当这些经过编辑的干细胞在培养中形成红细胞时，它们产生的胎儿血红蛋白水平升高。

实际的临床试验涉及危险的程序：淘汰了两名患者的血液干细胞，一名患有β地中海贫血，一名患有镰状细胞病。然后注入经过基因编辑的干细胞，使患者能够利用它们开发新的血液供应。这是一个非常激进的程序，需要广泛的医疗支持；双方都有严重的事件，需要在康复期间进行治疗。试用参与者之一的资料可以帮助您解释为什么有人会冒险。

对于两个患者，它都有效。对于β地中海贫血患者，在手术前胎儿血红蛋白的水平约为每升30毫克，并逐渐升高直至一年后达到每升1300克。对于镰状细胞患者，手术后一年，胎儿血红蛋白占总数的一半。镰状细胞血红蛋白的量相应下降。后者患者平均每年发生七次严重血管事件，其中三例通常需要住院。自该程序以来，她只有三个人，所有这些人都可以说是从恢复期开始的。

自试验开始以来，只有两名患者通过了年关，但自接受相同治疗以来，又有八名患者越过了三个月的时间点。尽管该论文没有进行详细介绍，但它表明结果与此处所述的两名患者的发现大体上一致。

有很多原因导致该程序无法将患者完全转换为胎儿血红蛋白。对于初学者来说，基因编辑的效率不是100％。但除此之外，它的活性还受此处靶向的蛋白质以外的因素调节，激活它不会关闭其他形式的血红蛋白。这不是β地中海贫血的问题，因为这种突变只会产生正常的血红蛋白。但这确实意味着镰状细胞患者会继续产生改变的形式。关键因素是周围有足够多的正常形式干扰血红蛋白聚合物的形成。

CRISPR的一大忧虑是它的编辑并非总是针对正确的序列。有时会＆＃34;偏离目标＆＃34;编辑。在这种情况下，研究人员进行了旨在通过培养细胞识别脱靶编辑的测试，但未发现任何结果。这并不意味着没有一个罕见的案例最终出现在被送回患者的案例中，但这确实使这种情况的可能性大大降低。

这并不是说基因疗法的这种特殊方法将得到广泛使用（尽管您可能是背后的两家公司都希望如此）。一方面，许多其他方法已经被批准用于测试，并且在某些情况下已经在患者中使用。而且所有这些都需要大量其他安全性和功效测试。两种程序都需要足够的医疗护理，以至于它们永远不会成为常规。

但是结果表明，经过广泛而必要的中断以帮助定义和解决安全问题之后，基因治疗又有了新的进展。并且，在随后的几年中，生物学家开发了许多其他工具，有可能使它更加有效。