人工智能预测癌症杀死药物组合

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a–c组织类型。 d–f类毒品。三种预测方案如下：a，d预测新的剂量反应矩阵条目，b，e预测新的剂量反应矩阵，以及c，f预测新药物组合。有关药物类别的更多信息，请参见补充表3。在方框图中，中间绘制的水平线表示中位数，下部和上部铰链分别对应于第25和第75个百分位数。上下晶须分别表示最大值和最小值，不超过四分位间距（IQR）的1.5倍。晶须之间不包括的点是异常预测。

为了进一步验证5阶comboFM的性能，我们还在NCI-ALMANAC数据的剩余部分中评估了其预测准确性，该数据未在交叉验证中使用，该数据由4737种不同的药物组合组成。该模型在617种药物组合的完整开发数据集以及验证集中单一药物的单药治疗反应上进行了训练，然后将经过训练的模型用于预测验证集中4737种药物组合在各种不同情况下的反应细胞系。 5阶comboFM在该验证集中也显示出较高的预测准确性（补充图5和6），即使以前从未在任何其他组合中观察到任何药物的组合（即仅单个药物的单药应答）的组合中，皮尔森相关性也为0.91在组合中可供模型使用。

基于预测的剂量反应矩阵，可以高精度恢复协同作用评分

由于对药物组合实验的兴趣通常在于发现最具协同作用的药物组合，因此我们也基于用comboFM预测的剂量反应矩阵来量化药物组合的协同作用。作为协同量化模型，我们应用了NCI ComboScore 4（请参见“方法”）4，该模型是在完整的预测剂量反应矩阵上计算的。尽管技术上将NCI ComboScore大于零的药物组合定义为具有协同作用，但通常将具有高度协同作用的组合视为更有吸引力的候选物，以进行进一步的实验验证。因此，我们将极端协同药物组合（在前10％中观察到的NCI ComboScore值）标记为阳性类别，将其余组合（包括低协同，添加剂和拮抗剂组合）标记为阴性类别。

在所有三种预测情况下，均可以从五阶comboFM预测的剂量反应矩阵中高精度地恢复药物组合协同作用评分，明显优于其他比较方法（补充图7）。重要的是，即使在预测新药组合的挑战性场景中，皮尔森相关系数为0.72（p <10 -10，双向t检验，NCI = 74,040）。在区分高度协同的药物组合的任务中，在新药物组合预测任务中，五阶comboFM在接收器特征算子曲线（AUC）为0.91的情况下获得了较高的面积（补充图8）。在每种预测情况下以及使用各种最高百分比的极端协同组合时，判别准确性均处于较高水平（补充图8）。

为了进一步证明comboFM预测新颖和稳健药物组合的能力，使用开发数据集中所有可用的剂量-反应测量值对模型进行了训练，然后将训练后的comboFM用于预测剩余未测量药物组合的剂量-反应矩阵在所有60个细胞系中，总共产生了10,320个预测的完整剂量反应矩阵。随后对特定于4种细胞系的16种药物组合的子集进行了实验验证（补充表2），其中comboFM预测了高协同作用。选择这些组合以主要涉及分子靶向疗法，因为最近的兴趣已逐渐超过标准细胞毒性化学疗法的靶向剂。特别是，我们专注于癌症特异性药物组合，这些药物组合仅在所有细胞系和组织类型的子集中才具有高度协同作用。这比鉴定兄弟具有更大的挑战性

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