mRNA：曾经被摒弃的想法如何成为领先的Covid疫苗

马萨诸塞州安多弗市—许多人希望可以帮助结束Covid-19大流行的液体储存在辉瑞公司（世界最大的制药公司之一）拥有的制造工厂的一个不起眼的金属罐中。可以装在步入式壁橱中的容器并没有什么特别之处，除了它的容器可以装在世界上第一个授权的Covid-19疫苗中。

拥有171年历史的《财富》 500强企业辉瑞（Pfizer）为这个梦想下了十亿美元的赌注。在马萨诸塞州剑桥市只有23英里远的一个年轻而年轻的竞争对手也是如此。摩纳哥公司是一家拥有10年历史的生物技术公司，市值数十亿美元，但没有经过批准的产品，他们正在研发自己的疫苗。它附近新的庞大的毒品生产设施正在迅速招募工人，以期创造历史，并带来大量金钱。

在很多方面，这些公司及其领导者没有什么不同。辉瑞公司与鲜为人知的德国生物技术公司BioNTech合作，在一年中的大部分时间里都在努力管理期望值。 Moderna在其乐观的新闻发布，高管的股票销售以及惊人的几轮融资方面所发布的新闻几乎与科学新闻一样多。

但是，两家公司的共同利益可能大于它们之间的分歧：两家公司都基于一种基因技术，该技术长期以来一直抱有巨大希望，但迄今为止已经遇到了生物障碍。它被称为合成信使RNA，它是天然物质上的一种巧妙变种，可指导人体细胞内蛋白质的产生。它的前景已经在股票市场上动摇了数十亿美元，使科学事业成败，并使人们望而却步，这是一个突破，它将使社会在经历了数月的恐惧之后恢复正常。

特朗普总统经常对两家公司进行名字检查。辉瑞公司周一公布了强劲但初步的数据，而Moderna预计将很快仿效其数据。两家公司都希望这些初步结果能够使他们的疫苗得到紧急部署-数百万剂可能针对一线医务人员和其他极有可能患Covid-19的人。

全球后期临床试验中大约有十二种实验疫苗，但辉瑞和Moderna正在测试的是仅有的两种依赖信使RNA的疫苗。

几十年来，科学家一直梦想着定制信使RNA（mRNA）的无限可能。

研究人员理解它作为人体万亿个细胞的食谱书的作用，但是他们扩大菜单范围的努力已成定局。概念：通过对合成的mRNA进行精确调整并向其注射，体内的任何细胞都可以转化为按需制造的药物工厂。

但是，将科学承诺变成医学现实比许多人想象的要困难得多。尽管与传统的疫苗生产相比，它生产起来相对容易和快捷，但从未有过mRNA疫苗或药物获得批准。

即使到现在，由于Moderna和Pfizer在关键疫苗研究中大约对74,000名志愿者进行了疫苗测试，许多专家仍在质疑该技术是否已准备就绪。

贝勒医学院热带国家医学院院长，疫苗管理局负责人彼得·霍茨（Peter Hotez）最近表示：“我担心创新会牺牲实用性。”美国政府的“经纱行动计划”（Operation Warp Speed）承保了Moderna疫苗的开发，并承诺购买辉瑞公司的疫苗（如果可行的话），“将重点放在从未获得过许可的技术平台上”。

不管mRNA疫苗成功与否，它们从科学家的眼神闪耀到政府批准的边缘，一直是个人的毅力，实验室的尤里卡时刻，高涨的期望以及前所未有的现金流向生物技术行业的故事。

这是一个始于三十年前的故事，一位鲜为人知的科学家拒绝辞职。

在Messenger RNA成为数十亿美元的想法之前，它是科学的死水。对于在关键的mRNA发现背后出生的匈牙利科学家来说，这是事业上的死胡同。

卡塔琳·卡里科（KatalinKarikó）在1990年代收集了拒绝书。她的工作试图利用mRNA对抗疾病的能力，对于政府拨款，公司资金甚至是她自己的同事的支持来说，都是牵强的。

在纸上都有意义。在自然界中，人体依靠数百万种微小的蛋白质来维持自身的生命和健康，并利用mRNA来告诉细胞制造哪些蛋白质。如果您可以设计自己的mRNA，从理论上讲，您可以劫持该过程并创建您想要的任何蛋白质-可以抗感染的疫苗，可以逆转罕见疾病的酶或可以用来修复受损心脏组织的生长剂。

1990年，威斯康星大学的研究人员设法使其在小鼠中起作用。 Karikó想走得更远。

她知道，问题在于众所周知，合成RNA容易受到人体自然防御的影响，这意味着合成RNA可能会在到达其靶细胞之前被破坏。而且，更糟的是，由此产生的生物破坏可能激起免疫反应，可能使该疗法对某些患者构成健康风险。

这是一个真正的障碍，现在仍然可能，但是Karikó坚信这是她可以解决的障碍。很少有人分享她的自信。

“我每天晚上都在工作：补助，补助，补助。”卡里科回忆说，指的是她为获得资金所做的努力。 “它回来总是不，不，不。”

在宾夕法尼亚大学任教六年后，到1995年，Karikó被降职。她一直在担任全职教授的道路上，但是由于没有钱来支持她在mRNA方面的工作，她的老板们没有继续努力的想法。

卡里科说：“通常，在那一刻，人们只是说再见然后离开，因为那太可怕了。”

没有降职的好时机，但1995年已经非常困难。卡里科（Karikó）最近遭受了癌症恐慌，她的丈夫被困在匈牙利，以解决签证问题。现在，她花了无数时间从事的工作正在手指间溜走。

卡里科说：“我想去其他地方，或做其他事情。” “我还认为也许我不够出色，不够聪明。我试图想象：一切都在这里，我只需要做更好的实验。”

随着时间的推移，那些更好的实验走到了一起。经过十多年的反复试验，Karikó和她在宾州的长期合作者-拥有医学学位和博士学位的免疫学家Drew Weissman。来自波士顿大学（Boston University）的科学家发现了一种针对mRNA致命弱点的补救方法。

正如卡里科（Karikó）多次拒绝拨款所指出的那样，绊脚石是注射合成的mRNA通常会导致令人讨厌的免疫反应。身体感应到化学入侵者，并开始战争。 Karikó和Weissman发现，解决方案在生物学上等同于更换轮胎。

mRNA的每条链均由四个称为核苷的分子构建单元组成。但是，以其合成的变化形式，其中的一个组成部分，例如汽车上未对准的车轮，正在通过发出免疫系统信号来抛弃一切。因此，卡里科（Karikó）和魏斯曼（Weissman）只是简单地将其替换为一个经过稍作调整的版本，创建了一种杂交mRNA，该mRNA可以潜入细胞而不会引起人体防御。

“这是一个关键发现，”宾夕法尼亚大学医学助理教授，经常合作的诺伯特·帕迪说。 “Karikó和Weissman发现，如果将修饰的核苷掺入mRNA中，则可以用一块石头杀死两只鸟。”

魏斯曼说，这一发现在2005年开始的一系列科学论文中进行了描述，起初大都在雷达之下飞来飞去，但是它为那些在该技术的稀薄年代保持了这一信念的mRNA研究人员提供了宽恕。这是疫苗冲刺即将来临的入门手枪。

尽管Karikó和Weissman的研究并未引起某些人的注意，但他们吸引了两位关键科学家的关注-一位在美国，另一位在国外-他们后来将帮助找到Moderna和辉瑞未来的合作伙伴BioNTech。

德里克·罗西（Derrick Rossi）是多伦多人，他植根于枫叶，并有一个灵魂斑。他是斯坦福大学现年39岁的干细胞生物学的博士后，2005年他读了第一篇论文。他不仅认为这是开创性的，而且现在他说Karikó和Weissman值得获得诺贝尔化学奖。

他说：“如果有人问我有一天要投票给谁，我会把他们放在首位和居中。” “这一基本发现将被用于帮助世界的药物中。”

但是当罗西（Rossi）在2007年担任哈佛医学院的新任助理教授并经营自己的实验室时，他并没有想到要接种疫苗。

他想知道修饰的信使RNA是否可能成为获得研究人员迫切需要的东西的关键：胚胎干细胞的新来源。

在生物炼金术的壮举中，胚胎干细胞可以变成体内任何类型的细胞。这使他们有可能治疗各种令人眼花conditions乱的疾病，从帕金森氏病到脊髓损伤。

但是，将这些细胞用于研究却引起了伦理道德的风暴，因为它们是从废弃的胚胎中收获的。

罗西认为他也许可以回避这一争议。他将使用修饰的信使分子对成年细胞进行重编程，使它们像胚胎干细胞一样发挥作用。

他请实验室里的一名博士后研究员探索这个想法。在经过一年多的工作后，2009年，博士后将Rossi交给显微镜。罗西凝视着镜头，看到了非同寻常的东西：一个充满了他希望创造的细胞的盘子。

罗西兴奋地告诉了他的同事蒂莫西·施普林格（Timothy Springer），他是哈佛医学院的另一位教授，也是一名生物技术企业家。意识到商业潜力，Springer与麻省理工学院多产的发明家和生物医学工程教授Robert Langer取得了联系。

2010年5月的一个下午，罗西（Rossi）和史普林格（Springer）在他位于剑桥的实验室里探访了兰格（Langer）。在历时两个小时的会议中以及随后的几天里发生的事情已经成为传奇，而且还引起了自负的争吵。

兰格（Langer）是生物技术领域的佼佼者，也是药物输送技术领域的专家。至少有400家药品和医疗设备公司许可了他的专利。他的办公室墙壁上展示了他的250项主要奖项中的许多奖项，包括被认为等同于诺贝尔工程师奖的查尔斯·斯塔克·德雷珀奖。

兰格回忆说，当他听罗西描述他修饰的mRNA的用法时，他意识到这位年轻的教授发现了比创造干细胞的新颖方法更大的东西。 Langer认为，掩盖mRNA以使其滑入细胞中以产生蛋白质的应用数量惊人，甚至可以挽救数百万条生命。

兰格回忆说：“我认为您可以做得比这更好。”他指的是干细胞。 “我认为您可以制造新药，新疫苗-一切。”

他回忆说：“这可能是历史上最成功的公司。”

三天后，罗西（Rossi）向旗舰企业的领导者作了另一场演讲。剑桥风险投资公司由狂妄的企业家Noubar Afeyan创立和经营，已经创建了数十家生物技术初创公司。阿菲扬（Afeyan）与朗格（Langer）有着同样的热情反应，他在2015年《自然》（Nature）上的一篇文章中说，罗西的创新“瞬间吸引了人们”。

在几个月内，Rossi，Langer，Afeyan和哈佛的另一位医学研究者成立了Moderna公司，这是一个将修饰词和RNA结合在一起的新词。

罗西说，施普林格是第一个认捐资金的投资者。在2012年Moderna新闻稿中，Afeyan表示，该公司的“承诺与30年前最早的生物技术公司相抗衡-为制药厂增加了全新的药品类别。”

但是，尽管Moderna已经为每个创始人赚了数亿美元（即使在公司生产单一产品之前），但罗西的帐户却充满了痛苦。在十月份接受《环球报》采访时，他指责Langer和Afeyan宣传一个屈服的神话，直到他们向他指出，他才了解他的发现的全部潜力。

罗西（Rossi）于2014年结束了与Moderna的隶属关系，他说：“这完全是胡扯。我为他们感到尴尬。知道的每个人实际上只是在摇头。”

罗西说，他在向旗舰介绍时使用的滑板表明他的发现可能会导致新药的出现。罗西说：“这就是努巴（Noubar）曾经将Flagship转变成大公司的事情，他说那完全是他的主意。”

Moderna主席阿菲扬（Afeyan）最近赞扬罗西（Rossi）推进了宾州科学家的工作。但是，他说，这只会激起阿费扬和朗格“问这个问题，‘你能想到一种能够帮助你在体内制造任何东西的代码分子吗？”

兰格（Langer）告诉STAT和《环球报》，罗西（Rossi）“取得了重要发现”，但几乎完全集中在“干细胞方面”。

尽管在Moderna诞生后发生了争执，但其他科学家也将Messenger RNA视为潜在的革命性工具。

在莱茵河畔左岸的德国美因茨，另一组新公司由一个已婚研究人员组建，他们也看到了这项技术的巨大潜力，尽管传染病疫苗不在他们的榜首。然后。

乌古尔·沙因（Ugur Sahin）是土耳其人，父亲在科隆的一家福特工厂找到工作后移居德国。他的妻子ÖzlemTüreci小时候就跟随她的父亲（外科医生）在天主教医院巡视。她和萨欣（Sahin）是1990年相识的医生，他们在萨尔的一家医院工作。

这对夫妇一直对免疫疗法感兴趣，该疗法利用免疫系统对抗癌症，并已成为近几十年来医学界最激动人心的创新之一。尤其是，他们被创造出个性化疫苗的可能性所吸引，这些疫苗可以教会免疫系统消除癌细胞。

双方都首先把自己视为科学家。但是他们也是强大的企业家。在他们共同创立了另一家生物技术公司之后，这对夫妇说服了曾投资该公司的双胞胎兄弟Thomas和Andreas Strungmann成立了一家新公司，该公司将开发依赖于mRNA的癌症疫苗。

那就是BioNTech，另一个混合名称，源自Biopharmaceutical New Technologies。它的美国总​​部位于剑桥。 Sahin是首席执行官，Türeci是首席医疗官。

美因茨大学医学中心教授萨欣说：“我们是信使RNA的领导者之一，但我们并不认为自己是信使RNA公司。” “我们认为自己是一家免疫疗法公司。”

像Moderna一样，由宾夕法尼亚州科学家Karikó和她的合作者Weissman开发的BioNTech许可技术一直被人们忽略。实际上，在2013年，该公司聘请Karikó担任高级副总裁，以帮助监督其mRNA工作。

2011年，Moderna聘请了首席执行官，以表彰其对生物技术业务的过时态度。

斯特凡·班塞尔（StéphaneBancel）是生命科学领域的后起之秀，曾是哈佛MBA的化学工程师，被称为商人，而不是科学家。他只有34岁，于2007年成为法国诊断公司BioMérieux的首席执行官，但四年后被Afeyan吸引到Moderna。

Moderna在2012年大放异彩，宣布尽管已经在人类身上进行科学测试多年，但已从风险投资家那里筹集了4000万美元。四个月后，英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）同意向Moderna支付2.4亿美元，以获得数十种尚不存在的mRNA药物的使用权。

这家生物技术公司没有科学出版物，也没有公开共享任何数据。然而，它以某种方式说服了投资者和跨国制药商，其科学发现和专业知识注定要改变世界。在Bancel的领导下，Moderna将在未来五年内筹集超过10亿美元的投资和合伙基金。

Moderna的承诺以及在2018年上市之前筹集的超过20亿美元的承诺，取决于建立可以安全地一次又一次地定量给药的mRNA药物。但是在幕后，该公司的科学家遇到了一个熟悉的问题。在动物研究中，他们领先的mRNA治疗的理想剂量正在引发危险的免疫反应-Karikó在某些情况下即兴采用了主要的解决方法-但事实证明，较低剂量的剂量太微弱，无法显示出任何益处。

Moderna必须枢轴转动。如果重复剂量的mRNA毒性太大而无法在人体中进行测试，那么该公司将不得不依靠只需要注射一两次的药物就能显示出效果。逐渐地，生物技术公司自称为破坏者的公司变成了一家疫苗公司，将其实验药物放在了后面，并讨论了一个长期以来被制药业视为损失领先者的领域的潜力。

Sahin说，部分原因是设计使然。在最初的五年中，该公司以Sahin所谓的“潜艇模式”运作，不发布新闻稿，而是专注于科学研究，其中大部分源自他的大学实验室。与Moderna不同，该公司从一开始就发表了研究报告，仅在过去的八年中就发表了约150篇科学论文。

2013年，该公司开始披露其改变癌症治疗方法的雄心，并很快宣布与主要药物生产商建立了八项合作伙伴关系。 BioNTech在多种疾病的临床试验中有13种化合物，但像Moderna一样，尚未获得批准的产品。

当BioNTech去年10月上市时，它筹集了1.5亿美元，并以34亿美元的市值闭市，不到Moderna在2018年上市时的一半。

尽管Sahin担任首席执行官，但在很大程度上保持了学术风范。他仍然使用他的大学电子邮件地址，并且由于没有驾照，所以从家到办公室骑着20岁的山地自行车。

12月30日午夜之前，位于马萨诸塞州的非营利组织国际传染病学会在网上发布了一份令人震惊的报告。武汉是中国中部超过一千一百万人口的城市，许多人被诊断出患有“原因不明的肺炎”。

中国研究人员很快发现了41名住院的该病患者。大多数人参观了武汉华南海鲜市场。供应商在拥挤的摊位上出售了从竹鼠到鸵鸟的活体野生动物。这引起了人们的担忧，即该病毒可能已经从一种动物（可能是蝙蝠）飞跃到了人类。

从患者体内分离出该病毒后，中国科学家于1月10日在网上发布了其遗传序列。因为使用信使RNA的公司不需要病毒本身来生产疫苗，而只需一台告诉科学家将什么化学物质按什么顺序组合在一起的计算机，Moderna，BioNTech和其他公司的研究人员便可以工作。

一场大流行迫在眉睫。这些公司对疫苗的关注再合适不过了。

Moderna和BioNTech各自设计了一个很小的遗传密码片段，可以将其部署到细胞中以刺激冠状病毒的免疫反应。两种疫苗的化学结构，物质的制造方式以及将mRNA传递到细胞中的方式都不同。两种疫苗都需要间隔数周两次注射。

这些生物技术公司正在与其他数十个采用不同疫苗制备方法的研究小组竞争，包括使用灭活病毒产生免疫反应的传统的，耗时的方法。

遗传密码后四十二天

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