欧洲血统中的维生素D与Covid严重程度无关

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在本研究中，我们主要使用以前发布的和可免费获得的数据。 Jiang等[19]的研究是使用欧洲血统的参与者对维生素D水平的GWA进行的荟萃分析。 COVID-19宿主遗传学计划20使用了来自多个队列研究的数据，其中包括英国生物库（UKB）的21–26。

在获得许可后，还可以使用UKB个人级别的数据来使用与COVID-19相关的研究中已有的数据。 UKB是一项大型的前瞻性队列研究，在2006年至2010年期间招募了超过50万英国居民。遍布英国，威尔士和苏格兰的22个UKB评估中心以问卷，身体和认知测验的形式收集了参与者的基线数据以及血液和尿液样本。 27研究入选时参与者的年龄范围在40至69岁之间，平均年龄为56.5岁。男性占样本的45.6％。 UKB批准了该项目数据的使用（申请44566）。

在UKB中，使用从UKB Axiom阵列（438 427名参与者）或UK BiLEVE Axiom阵列（49 950名参与者）的血液样本中提取的DNA对488 377个人进行了多达812 428个变体的基因分型。未通过标准质量控制检查的变体被排除在外。 28这些包括使用p值阈值为10 -12的批效应，板效应，性别效应和阵列效应以及是否偏离Hardy-Weinberg平衡的测试。还排除了次要等位基因频率＜0.01的变体。

UKB提供了样本基因分型质量控制指标。 28如果样本因缺失和/或PC校正的杂合性而异常，和/或样本中有任何性染色体非整倍性，以及遗传推断的性别与报告的性别不同，则将其排除在分析之外。没有遗传确定的白人英国血统的样品也被排除在外。 UKB还提供了一个相关个人的列表，每个相关对中的一个个人均被随机排除。

COVID-19宿主遗传学计划使用的研究所得的遗传数据使用了Lam等人描述的方案进行了质量控制和归因。 29

我们使用了COVID-19宿主遗传学计划（2020年9月发行）的表型B1和C1的摘要统计数据。表型B1是对COVID-19严重程度的量度，仅包括基于基于RNA和/或基于血清学测试的SARS-CoV-2感染阳性的个体：因冠状病毒相关症状而住院的个体为编码为案例； SARS-CoV-2阳性后未住院21天或更长时间的患者被编码为对照组。表型C1是SARS-CoV-2感染易感性的量度：如果患者被医生诊断为COVID-19，或者基于基于RNA和/或基于血清学的测试，或者他们自我报告COVID-19呈阳性；如果个体基于基于RNA和/或基于血清学的检测对SARS-CoV-2感染呈阴性（如果进行了多次检测，则为所有检测），或者如果自我报告为阴性，则将其编码为对照组。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）：新冠肺炎（COVID-19）：COVID-19。请参阅https://www.covid19hg.org/about/了解更多信息。

维生素D缺乏症：将维生素D水平（UKB字段30890）≤25 nmol / L的病例作为案例；维生素D水平≥50nmol / L的个体作为对照。 UKB的COVID-19测试结果30通过与国家健康记录的链接获得。肥胖：体重指数（BMI）≥18.5 kg / m 2且小于25 kg / m 2（UKB字段21001）的个体被视为体重正常； BMI≥30 kg / m 2的个体被认为是肥胖。季节：在12月，1月或2月（UKB字段55）参加评估中心的人员被视为冬季样本；在六月，七月或八月参加的个人被视为夏季样本。

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维生素D含量较低，但仍在最佳范围内，可能不会影响SARS-CoV-2风险或COVID-19严重性。因此，我们对UKB中的维生素D缺乏症进行了GWA分析，发现17个独立变体与该表型有关（在线补充表1A），并在两个样本的MR分析中使用了这些变体，以评估维生素D缺乏症的因果关系SARS-CoV-2感染的风险和COVID-19的严重性。我们没有发现维生素D缺乏会影响SARS-CoV-2感染风险的证据（IVW：ln（OR）=-0.04（95％CI -0.1至0.03，p = 0.25）），也没有发现证据表明维生素D D缺乏症会因果影响COVID-19的严重程度（IVW：ln（OR）=-0.24（95％CI -0.55至0.08，p = 0.14））。我们还使用了其他四种健壮的MR方法，但仍未发现任何证据表明维生素D缺乏会影响SARS-CoV-2风险或COVID-19严重性（图2）。同样，我们没有使用MR Egger方法（在线补充表3）在我们的结果中发现任何多效性偏倚的证据。我们使用仅来自冬季样本的效应量（在线补充表4）作为敏感性分析，重复了两次样本MR，我们的结果没有差异（在线补充表5）。

使用先前发表的维生素D水平遗传学结果，UKB维生素D缺乏症遗传学的个人水平数据以及COVID-19易感性和严重性的累积遗传结果，我们测试了维生素D和维生素D缺乏对因果关系的因果关系保护免受SARS-CoV-2感染和COVID-19严重性的影响。我们没有发现维生素D与COVID-19结果有因果关系的证据，也没有证据表明当前的NICE指南应该改变以支持对COVID-19使用维生素D补充剂。

先前发表的证据，尽管遭到批评，但有10篇，11则支持增加维生素D水平可预防急性呼吸道感染的观点，但在COVID-19的情况下，这些结果似乎没有解释。专门研究维生素D与COVID-19及其严重性之间关系的研究发现它们之间呈负相关[13 15-17]，但在一项研究中[14]当许多可能的混杂因素经过调整后，这种相关性不再存在。但是，这些研究只能提供非常有限的因果关系信息，并且对不受控制的混杂因素很敏感。

住院患者中的维生素D含量较低，在行动不便和日光照射受限的养老院中，维生素D含量更低，这两者在老年人中更为常见36。至少在英国，COVID-19对老年人和疗养院产生了不成比例的影响，使得一方面难以区分年龄和残疾与另一方面影响维生素D的饮食和日光照射之间的复杂关系。我们的方法使用遗传信息来避免未观察到的混杂因素的问题，该方法在基于观察性研究的因果效应估计中迅速流行。 37我们的结果基于GWA研究，结合了来自不同信息来源的成千上万个人的数据，以确保无偏见的估计，并且如果存在的话，也可以提供最好的机会来发现效果。

但是，我们的工作并非没有局限。 MR分析最常见的问题是多效性的存在。尽管这更可能导致假阳性，而不是假阴性，但在我们的分析中没有发现多效性的证据。我们还使用了多个MR模型，这些模型做出了稍有不同的假设，并提供了一个多效性的稳健结果，所有这些模型都提供了相同的结论。维生素D水平以25（OH）D表示，尽管25D是临床上最常用的维生素D代谢产物，但不能直接测量维生素D的活化形式及其与h的相关性。

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