欧洲的Covid-19秋季秋季激增日期表明维生素D是促成因素

为了确定在2020年秋季触发大多数欧洲国家每日新出现COVID-19病例突然激增的因素。使用18个欧洲国家所报告的最近两个月的每日新增病例的拟合值确定了升高的日期。纬度范围从39°到62°。这项研究证明了国家浪潮日期与气温或湿度之前的2周之间没有相关性，但显示出与纬度的线性相关关系。国家浪涌日期对应于其太阳紫外线日剂量下降到0°纬度的≈34％以下的时间。将报告的季节性血液中25-羟基维生素D（25（OH）D）的浓度变化引入报告的急性呼吸道感染风险和25（OH）D浓度之间的联系，可以定量地解释喘振动态。一些研究已经证实了25（OH）D浓度对COVID-19严重性的影响。但是，通过比较不同的患者人群，区分低25（OH）D浓度是COVID-19严重性的真正因素还是仅是主要严重性因素的另一个弱点的标志可能是具有挑战性的。激增的日期是一个种群内观察，并且具有仅由全局影响种群的参数（即日照紫外线日剂量减少）触发的好处。结果表明，低25（OH）D浓度是导致COVID-19严重性的因素，与先前的研究相结合，提供了令人信服的证据。

大多数欧洲国家在秋季都意外地每天增加新的COVID-19病例（图1），从而施加了新的禁闭规则和紧急封锁。

每日新发生的COVID-19案例的典型示例（在2020年11月8日最后访问的www.google.com上，从Google主页的统计面板中提取“ COVID”时提取）。所有曲线均显示出明显的增长率。

普遍报道的解释是温度降低。这项研究的目的是在纯纬度影响下挑战这一假设。

这些国家每天新增的COVID-19病例，更确切地说是每天新增的SARS-CoV-2血清阳性病例，是从欧盟机构欧洲疾病预防和控制中心（https://www.ecdc.europa.eu）获得的。 / zh-CN / publications-data / download-todays-data-geographic-distribution-covid-19-cases-worldwide）。

国家/地区人口加权中心（PWC）纬度是从贝勒大学的人口资源（http://cs.ecs.baylor.edu/~hamerly/software/europe_population_weighted_centers.txt）中获得的。

高峰日期之前2周的平均温度和湿度是从https://rp5.ru计算得出的，该网站收集了世界上所有机场气象站的档案。对于每个国家，都选择了靠近PWC的机场（请参阅补充Excel文件）。计算出的平均温度和湿度是在8点至20点之间，这段时间以外，人口主要在室内。

在https://eacea.ec.europa.eu/national-policies/eurydice/sites/eurydice/files/school_calendar_2020_21_0.pdf中找到了所研究的18个国家中的15个国家的开学日期。

维生素D生产的日照UVB日剂量与纬度和一年中某天的函数关系，来自参考文献1的图1B的数字化。

安全措施的强化日期从世卫组织的公共卫生和社会措施（PHSM）索引中获取，网址为https://who.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/ead3c6475654481ca51c248d52ab9c61。

通过将每天新出现的COVID-19病例的最后两个月与经验模型拟合来自动确定激增的日期：

\（{t} _ {c} \）是从初始值\（{\ alpha} _ {c} \）来的指数系数与值\（\ frac {{{\\ alpha} _ {c} + \ beta} _ {c}} {2} \），然后在\（t \ to \ infty \）趋向最终值\（{\ beta __c} \）之前。 \（\ gamma \）是这种变化的陡度。激增的日期定义为\（\ frac {{{{alpha）_ {c} + \ beta} _ {c}} {2} \）中添加10％的时间}_{C}\）;此选择对应于等式的日期。 （1）在视觉上变得不同于单指数（请参阅补充文件）。假设\（\ gamma \）是与国家/地区无关的，因为我们一直在寻找纬度的影响。这进一步使我们能够防止针对每个国家/地区调整的陡度而过度拟合数据噪声。

请注意，由于指数系数随时间变化，因此波动日期前后的倍增时间不只是ln（2）除以该系数。

为了评估紫外线日照对新的日常病例动态的影响，我们考虑以下简单模型：

其中\（N \ left（t \ right）\）是在时间t处活动SARS-CoV-2的总人数，其导数是新的每日病例，而\（k \ left（t \ right） \）是被感染对象的平均有效传染性，主要取决于他在空气中和材料中释放的冠状病毒，与其他对象接触的亲密程度和频率。 ρ是恢复率。

如果传染性是恒定的，则每日新病例遵循单指数增加或减少：

我们将考虑紫外线的两个影响：室外SARS-CoV-2灭活和血液中25-羟基维生素D（25（OH）D）浓度。

SARS-CoV-2 f的有效分数存活率。在恒定的紫外线照射下，R受以下因素支配：

其中α是SARS-CoV-2的太阳紫外线敏感性，而τ是日照持续时间。最近的详细分析2显示，在欧洲，τ90（即使90％的SARS-CoV-2灭活所需的正午太阳日照时间）在八月和十月之间从南部国家的60分钟到150分钟线性增加，从100分钟到100分钟线性增加。北方国家为250分钟。

其中\（\ tau \）是材料感染与未感染者接触该材料之间的平均时间。

图2A显示了τ90的典型k 1（t）曲线，范围从60到250分钟，\（\ tau \）= 30分钟（可在补充Excel文件中修改\（\ tau \））和图2C其相应的每日新病例（等式4）。

（A）日晒紫外线30分钟后活性SARS-CoV-2组分的存活率是τ90的函数。（B）黑色实线：感冒和流感流行期间急性呼吸道感染（ARTI）风险是函数25（OH）D浓度的百分比（根据CC BY 4.0许可条款（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）从3重印;红色和蓝色曲线：幂指数（公式8）和本文作者添加的第一点单指数拟合。在两个图中，相应的日期从左到右依次为（C，D）蓝色曲线：通过对公式（4）进行数值积分获得的（A，B）的相应新的每日病例。 （参见excel文件）。在两个积分中，拟合了k 0以在最近10天内获得典型的三倍增长（见图1），而忽略了ρ（浪涌阶段）。黑色曲线：单指数曲线。

对24项研究的荟萃分析报告了25（OH）D浓度与感冒或流感流行期间急性呼吸道感染（ARTI）的风险或严重程度之间的关联3，表明该风险呈幂指数关系（图2B） ）。

假设COVID-19风险类似地取决于25（OH）D浓度，并将这种风险增加视为单一效应改变k（t），我们得到

欧洲4、5、6、7、8的研究报告说，8月至10月之间，季节性25（OH）D浓度下降了20–26％（表1）。一项纵向研究共进行了两项纵向研究6、7，随访了12个月，其中一项研究报告了每个受试者的25（OH）D浓度曲线，从而可以粗略估算个体内标准偏差，与正常受试者相比，下降了26±25％。 （年龄31±3岁）。在年龄较大且患有慢性病的受试者的情况下，该国家人群的标准差可能仍然更高。结果，从8月到10月，超过15％的欧洲活跃人口的25（OH）D浓度下降幅度超过50％。假设COVID-19风险遵循图2B，并且整个人群的初始D = 90 nmol / L值，则可以计算k（t）浪涌的粗略估计值（请参阅Excel工作表“ vitD严重性” S-数值积分结果的AA）为：

$$ k \ left（Oct \ right）= \ frac {1} {\ sqrt {2 \ pi} 23} {\ int} _ {0} ^ {\ infty} k \ left（D \ right）{e} ^ {-\ frac {{\ left（D-67 \ right）} ^ {2}} {2 \ times {23} ^ {2}}} dD \ hspace {2mm} k \ left（Aug \ right）= 1.18 \ hspace {2mm} k（八月）$$

在积分中，\（\ underset {D \ to 0} {\ mathrm {lim}} k \ left（D \ right）= \ infty \）但由于高斯分布的指数幂较高，即2 k（D）的最大值，即1.6，积分不会发散，甚至可以在D = 0处被截断。由于第7组患者中一名患者的浓度增加，积分扩展到了初始D = 90 nmol / L值以上。而不是一滴水。

表2显示了拟合结果（补充的xlsx文件中提供了所有数据和拟合过程）。对于瑞典而言，新的每日病例在8月之前是恒定的，从而阻止了β/α比的计算。尽管这些参数是精确测量的，但它们的局限性在于，除了纬度之外，它们还没有按人口加权。

表3显示了在9月和10月实施的现有安全措施的强化措施（请参阅Excel文件中的国家/地区页面，以查看每种安全措施的强度级别）。关于对象的感染和传染性之间的延迟，只有两个增强（加粗）可以延迟手术日期。在喘振日期后的两周内测得的钢筋数量充足，提供了喘振威胁的证据。

图3A，B清楚地证明与温度或湿度无关，而图3C清楚地显示了国家纬度的影响。

COVID-19潮起日期与前两周的国家平均温度（A）和湿度（B）的函数以及国家PWC纬度（C）的关系，指出维生素D是主要因素之一（标志链接图之间的国家/地区）。

图4清楚地表明，日照UVB日剂量设定的喘振日期作为纬度的函数证明日照UVB日剂量的影响。

实线：在晴朗的天空下，对应于18个PWC国家纬度加上31°纬度的理论日照UVB量，用于维生素D皮肤的产生（源自图1B中的1）。黑色圆圈：国家/地区浪涌日期位于其相应的纬度曲线上。

图5表明，当该国的太阳UVB日剂量低于纬度0°的30％时，可以很好地预测第二波浪潮的一天。

观察到的第二次COVID-19浪潮的一天是当国家阳光UVB日剂量下降到低于纬度0°时的34％时的一天的函数。趋势线被迫拦截（0,0）。

许多研究支持低25（OH）D浓度对冠状病毒或病毒性疾病的呼吸系统损害9的影响，最近也对COVID-19大流行的影响（有关对14种报告此类影响的研究的详细审查和分析，请参见10）。低25（OH）D浓度在高危人群中也更普遍，例如，老年人11、12，肥胖患者13，居住在高纬度国家/地区的有色皮肤的人14和糖尿病患者15。

但是，通过比较不同人群之间的COVID-19严重程度，确定25（OH）D浓度是COVID-19严重程度的真正因素还是仅是主要弱点的另一个弱点的标志物可能具有挑战性。

激增的日期是一个种群内观察，其好处是仅由全局影响该种群的参数触发。与温度，湿度或开学日期没有关联（请参阅Excel文件），但是与纬度的关联却令人印象深刻（图3）。根据纬度在不同时间单调影响这些种群的其余共同参数是日紫外线剂量（图4）。

尽管对温度的依赖性似乎更为重要，但已经对流感流行16观察到了这种紫外线指数依赖性。一项全球季节性研究还证明，其他先前存在的人类季节性冠状病毒活动与温度和湿度之间存在月度相关性。但是，该研究并未将纬度视为混杂因素，并且在每月范围内，温度与温度之间存在相关性。湿度和纬度。在本研究中使用的日尺度上，这种相关性不再存在，因为每个国家在时间上都受到不同风向的影响。此功能使我们可以清楚地区分温度湿度和纬度影响。

减少太阳紫外线的照射可以以两种方式影响COVID-19的动态：通过减少室外SARS-CoV-2的失活或通过减少25（OH）D的浓度。

但是，许多欧洲国家通过实施其他安全规则，得以在11月打破了这一增长趋势。禁止人们不能戴口罩的活动，例如集体运动或在酒吧和餐馆放松，而禁止人们经常忘记疏远推荐的节日活动。相反，该人群在工作中，公共交通中，在露天市场（欧洲使用）和公园中戴着口罩继续进行专业和户外放松活动。这些规则的成功支持了SARS-CoV-2的机载运输与室外与被感染物质接触造成的污染的主要作用。

公式（7、8）清楚地表明，室外SARS-CoV-2灭活对COVID-19动力学的潜在影响和25（OH）D浓度的降低根本不同。确实，图2B表明，即使在夏至之后25（OH）D浓度缓慢降低，其对传染性的影响也随着时间而变得越来越重要，并导致动力学在一段时间后与单指数趋势有很大差异，如图2所示。 2D，与10月的数据一致。相反，图2A表明，户外SARS-CoV-2灭活减少对COVID-19传染性的影响随着时间的推移变得越来越不重要，这应与7月至9月的增加相对应，并朝着时间稳定倍增的方向发展，因为如图2C所示。

另一个功能放弃了太阳紫外线灭活的潜在作用：在欧洲，人们大部分时间都在室内度过，因此，即使与受污染的表面接触可以成为传播源，户外接触的可能性也比太阳紫外线灭活的室内低缺席。这与最近一项为期一周的研究结果相吻合，该研究表明室外污染的发生频率远低于室内污染的发生频率18。

所获得的β/α比率在1.02至1.37（表2）的范围内，与方程式1.18的估计比率相符。 （9）忽略了任何国家的依存关系，并且是基于较小的队列研究（n = 8）。

太阳UVB阈值相对于国家纬度的正线性斜率（图4）也符合以下事实：由于自然适应，当纬度降低时，人们的皮肤色素沉着增加。结果，北部人群皮肤维生素D的生产受到阳光紫外线B下降的影响要比南部人群慢。图4也与在±35°纬度19内观察到的低人口死亡率相一致，并且在湖北位于31°纬度的地区也有报道，因为这些地区一年中大部分时间都高于日紫外线日剂量的34％平均阈值。

因此，本研究表明，低25（OH）D浓度是COVID-19严重程度的一个促成因素，如先前的研究[10]所示，它们共同构成了令人信服的证据。通过增加呼吸道中的冠状病毒载量，人群中的传染性也增加了，从而引发了连锁反应，从而解释了电涌现象。

这项研究具有三个优势。激增日期的利用不取决于各国实施的安全措施之间的差异，而只能取决于影响整个国家人口的全球参数的变化。每日尺度的相关性分析可防止因月度尺度上存在的季节性纬度-气候相关性而使解释变得模糊。使用报告的ARTI和25（OH）D浓度之间的关系以及报告的季节性25（OH）D浓度变化，得出的每日新病例斜率增加的预测与观察结果一致。

该研究有几个缺点。一些国家/地区在一些纬度上分布均匀，例如法国，德国和俄罗斯，这可能扭曲或模糊相关性。获得报告的区域新的每日病例应该非常有价值。使用小型志愿者队列中报告的25（OH）D浓度进行电涌强度分析。几个国家观察到的秋季25（OH）D浓度降低应有助于进一步增加对维生素D状况贡献的信心。

正如先前的相关研究10所证明的那样，低25（OH）D浓度应被认为是导致COVID-19严重程度的因素。

欧洲和美国北部在今年秋天开始了漫长的COVID-19危机，因为它们仅在2021年3月底才恢复到高于10月日紫外线照射剂量的水平。

应考虑采用控制性预防性维生素D补充剂来降低即将到来的冬季大流行的严重程度的措施10、20。

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11.Hyppönen，E.＆amp; Power，C。45岁以下英国成年人的维生素D缺乏症：

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