Ivermectin对SARS-COV-2的作用机制

考虑到持续的Covid-19大流行，检测各种新突变菌株的检测和未来的新型冠状病毒的潜在重新出现，重新批准的伊维菌素等批准的药物可能值得关注。本循证的审查条目旨在讨论伊维菌素对SARS-COV-2的作用机制，并在多年上总结了可用文学。已经提出了伊维菌素，宿主细胞和SARS-COV-2之间的关键细胞和生物分子相互作用的示意图已经提出了Covid-19发病机制和预防并发症。

在过去的几十年里，已经注意到了群体疾病的相对较近的激增。有几种原因可能对从动物到人类的疾病导致药剂的这种“溢出物”负责。其中包括全球人口的指数升高，导致人类侵占新的生态栖息地寻找空间，食品和资源以及改善猖獗的野生动物贸易机会，导致物种间病原体跳跃。 20世纪80年代以艾滋病毒/艾滋病危机而闻名，这些危机起源于大猿，而2004年至07年的禽流感流域来自鸟类。猪导致2009年的猪流感大流行，蝙蝠是埃博拉的原始宿主，严重急性呼吸综合征（SARS），中东呼吸道综合征（MERS），以及严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）爆发也是如此。

Covid-19已经在全世界造成了数百万的死亡，而且不仅瘫痪了世界的医疗保健系统，也瘫痪了国家之间的政治和经济关系[1]。 SARS-COV-2病毒已被认为是从野生动物中汲取的事实，可能会“跳跃”进入人类，而不仅突出了动物传播疾病的未来风险，而且还提供了其解决方案的重要线索。在这种情况下，在这种情况下，这种“跳跃”已经从动物到人类制作，它似乎只能回顾一种有效地针对疾病的药物工作的药物，并且可以以自我消费安全的形式提供20世纪80年代初期。

Ivermectin属于一组Avermectins（AVM），这是在1967年在日本Kitasato学院发现的一组16元大环内酯化合物，其在具有真菌链霉菌Avermitilis [2]的菌菌菌培养物中。这种药物从根本上降低了河流盲肠和淋巴丝虫病的发病率，并由威廉C.坎贝尔和萨莫·ō谟发现，他们在2015年获得了诺贝尔·ō谟，他们在2015年获得了诺贝尔生理学或医学奖[3,4]。 Ivermectin在世界卫生组织的基本药物模型清单中招募[5]。

药物修复，药物重定向或药物重建被定义为现有药物的新型用法。由于这些药物在体外和体内筛选中具有良好的配方发育，以及药代动力学和药效动物谱，因此减少了这种方法的发展风险，成本和安全相关的失败。此外，许多此类药物的第一个临床试验阶段已经完成，并且可以绕过以减少几年的发展。因此，药物重新施加有可能将整个过程的时间框架减少3-12岁并带有很大的潜力[6]。

虽然几种药物接受了Covid-19治疗的紧急用途授权，但另一方面，Ivermectin不论如何支持其使用的数据，都是缺陷。尽管如此，许多国家将伊维菌素作为Covid-19的一线治疗方案之一采用。

随着持续的疫苗推出计划全球全球展开，这些疫苗提供的免疫力的寿命或其在对新突变菌群的保护方面的作用仍然是辩论的问题。通过一些仍在等待其接种疫苗接种的人口的某些部分采用伊维菌素作为“安全桥”可以被视为“逻辑”选择。

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Ivermectin已被批准为抗蠕虫[15]。它是在线虫和昆虫中发现的谷氨酸 - 门控氯化物通道的选择性正颠型调节剂，并通过与这些通道结合，导致氯离子流入引起细胞的超极化，因此，功能障碍[16]。然而，在较高的浓度下，仅当血脑屏障（BBB）“泄漏”时，伊维菌素才能结合宿主GABA受体。对于具有完整的BBB的健康人类并非如此，因为P-糖蛋白药物泵（MDR-1）“排除”药物。 Chandler等。除了过量的情况下，认为伊维菌素被认为是没有潜在的神经性不良药物反应[17]。

SARS-COV-2是与SARS-COV-1结构相似性的SARBoVirus。在SARS-COV-2β冠状病毒的四种结构蛋白中，即：Spike（S）蛋白，膜（M）蛋白，封套（E）蛋白和核衣壳（N）蛋白，S蛋白是诱因的原因有效的中和抗体反应。将SARS-COV-2进入宿主细胞的进入宿主细胞的结合介导其蛋白质（受体结合结构域）与宿主细胞表面上存在的血管紧张素转换酶2（ACE-2）受体的结合介导[ 18]。 S2亚基与融合蛋白质有关，该融合蛋白与跨膜蛋白酶灌注后与细胞膜结合，丝氨酸2（TMPRSS-2）并负责与宿主细胞融合。

SARS-COV-2基因组由〜29.8 kB核苷酸组成;它具有编码27蛋白的14个开放阅读框架（ORF）[19]。 5'三分之二的病毒基因组编码复制酶基因。它包含两个ORFS：ORF1A和ORF1B。 ORF1A / B通过聚合酶框架编码两种聚丙蛋白;然后将它们翻译成15个非结构蛋白（NSP）：NSP1-10和NSP12-16。其余的基因组对四种结构蛋白进行编码[（S蛋白质，E蛋白，M蛋白，N蛋白]除八种辅助蛋白外（3A / 3B，P6,7A / 7B，8B，9B和ORF14） [19]。复制酶还编码蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）和丝氨酸型蛋白酶或主要蛋白酶（MPRO）[20]。

原则上，如果它“抑制病毒复制循环的某个阶段，则分子可以充当抗病毒药物，而不对身体的细胞过于毒性[21]。”

直接的“抗病毒靶标”可用于早期阶段，而抗炎靶点可能在疾病的后期阶段进行解决。

Lehrer S等人的研究观察到伊维菌素在宿主细胞ACE-2受体的SARS-COV-2穗蛋白和组氨酸378的亮氨酸91区域中停靠，使其进入宿主细胞[22]。 eweas等人的另一个研究，筛选潜在的重新培养药物，如伊维菌素，氯喹，羟基氯喹，雷达维尔和富普金属，并用不同的SARS-COV-2靶蛋白分散，包括S和M蛋白，RNA依赖性RNA聚合酶（RDRP），核蛋白，病毒蛋白酶和NSP14进行。伊维菌素显示出以下5个重要的对接性[23]：

1.对糖蛋白的预测活性位点（Mol Dock得分-140.584）和蛋白质 - 配体相互作用的最高结合亲和力（Molock得分-139.371）。

2.对预测的SARS-COV-2 RDRP蛋白（Moldock得分-149.9900）和蛋白质 - 配体相互作用的相当大的结合亲和力（Moldock得分-147.608），它形成了仅具有两个氨基酸的H键：Cys622和ASP760。

4. TMPRSS2蛋白的活性位点的最高结合亲和力（致莫柯克分数-174.971）和蛋白质 - 配体相互作用（蜕皮评分-180.548）。此外，它形成了在TMPRS蛋白的预测活性位点存在的Cys297，Glu299，GLN438，GLY462和GLY464氨基酸残基的五个H键

秒蛋白（Open）的自由结合能量高于雷代肽（-398.536 kJ / mol）较高（-232.973 kJ / mol）。

Choudhury等人进行的In-Silico数据分析。证明伊维菌素有效地利用病毒穗蛋白，主要蛋白酶，复制酶和人TMPRS2受体作为通过破坏结合来执行其“抗病毒效率”的最可能的靶标。由于伊维菌素利用来自病毒和人类的蛋白质靶标，这可能是其对SARS-COV-2的优异的体外功效后面[24]。

SARS-COV-2疫苗的开发以穗蛋白生物学（靶向病毒）为中心，最近记录的“疫苗逃生菌株”一直是担心的原因。在这种情况下，Ivermectin都是病毒以及寄主靶向，因此可以充当针对这些新菌株的潜在治疗方法，这些菌株可以“逃避”疫苗提供的免疫力。

在细胞内，蛋白质的核传输进入和出核的核传输是用α和β形式存在于存在的蛋白质的蛋白质（Imp）超家族的信号依赖性和介导的。将该IMPα/β1作为异二聚体存在，其具有在IMPα上与IMPβ1结合的IMPα的“IBB”（IMPβ-结合）位点。宿主细胞条目时的SARS-COV-2病毒倾向于通过宿主蛋白质IMPα/β1异二聚体（Importin）将其蛋白质“载入”蛋白质通过核孔隙络合物进入核。一旦进入，Importin分子在SARS-COV-2病毒中劫持宿主细胞机械并通过阻断干扰素的释放来捕获宿主细胞机制并抑制天然细胞“抗病毒”反应（感染细胞释放的抗病毒物质警告持续的病毒攻击的周围细胞）。结果，周围的细胞成为病毒的“毫无戒心的受害者”，感染仍然随着免疫细胞的病毒逃逸识别[25]。在存在病毒感染的情况下，Ivermectin靶向IMPα/β1异二聚体的IMPα分量并结合它，防止与IMPβ1相互作用，随后阻断病毒蛋白的核传输。这允许细胞进行其正常的抗病毒反应[26]。在这种情况下，应该指出的是，Ivermectin的活性在这里是病毒静态的，即，它通过竞争同一受体来中和病毒。

离子群是通常具有亲水袋的分子，其构成一个或多个离子（通常阳离子）的特异性结合位点，而其外表面是疏水的，允许由此形成的复合物以交叉细胞膜，影响水解电解质平衡[ 27]。可以假设两个伊维菌素分子，彼此在“头尾”模式中相互反应，可以产生适合认为这样的复合物[28]。这些离子团允许在感染的早期阶段中和病毒，然后粘附到宿主细胞并进入其以利用其生化机制来生产其他病毒颗粒。

Headary，F的系统审查文章讨论了Ivermectin对其他病毒的“抗病毒”性质，包括RNA病毒，如Zika病毒（ZKV），登革病毒，黄热病病毒（YFV）和西尼罗病毒（WNV ），Hendra病毒（HEV），纽卡斯尔病毒，委内瑞拉大麻脑炎病毒（VEEV），Chikungunya病毒（Chikv），Semliki林病毒（SFV）和Sindbis病毒（SINV），禽流感，病毒，猪生殖和呼吸综合征病毒 （PRRSV），人免疫缺陷病毒类型1以及DNA病毒，如马疱疹病毒1（EHV-1）和伪论病毒（PRV）[29]。 Caly L等人的体外研究。 证明，与对照组相比，当“暴露”至5μm伊维蛋白时，在“暴露”至5μm氨苄蛋白时，在48小时的病毒RNA中达到5000倍的病毒RNA的vero / hslam细胞。[30]。 本研究吸引了关于伊维菌素无法实现Covid-19的治疗效果的意见 ......