不仅仅是抗体：B细胞和T细胞介导对新冠肺炎的免疫

最近有报道称，SARS-CoV-2病毒康复后，血清中不能保持抗SARS-CoV-2的抗体，这引起了人们的警觉。然而，血清中缺乏特异性抗体并不一定意味着缺乏免疫记忆。在这里，我们讨论我们目前对B细胞和T细胞在SARS-CoV2免疫中的相对贡献的认识，以及对新冠肺炎有效治疗和疫苗开发的启示。

新冠肺炎是由冠状病毒家族成员--非典型肺炎冠状病毒2型感染引起的。现时有4种人类冠状病毒(HCoV)可引致呼吸道感染或‘普通感冒’(即229E、NL63、OC43和HKU1)，以及3种透过人畜共患病而引起人类严重疾病的冠状病毒，即分别于2003年、2012年和2019年出现的SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。感染冠状病毒后的免疫可能持续数月至数年1.有趣的是，严重感染后对HCoV的交叉反应可能会增强；20名感染SARS-CoV的患者中，有12名与OC43和/或229E HCoV 2发生交叉反应的IgG至少增加了4倍。目前尚不清楚对SARS-CoV-2的免疫在感染康复后能持续多久。最近的一份报告表明，对病毒的抗体只能维持2个月，这引起了人们的猜测，即对病毒的“免疫力”可能不会长久3。同样，据报道，在轻度病例4中，抗体迅速下降，尽管由于IgG的半衰期约为21天，我们预计这种下降。重要的是要记住，即使没有可测量的血清抗体水平，记忆中的B细胞和T细胞也可能保持不变。下面，我们概述我们目前对SARS-CoV-2的B细胞和T细胞免疫的理解，以及可能为疫苗效力研究提供信息的潜在的免疫保护相关因素(图1)。

感染SARS-CoV-2后，先天免疫和树突状细胞(DC)被激活，进而诱导病毒特异性T细胞和B细胞应答。目前对SARS-CoV-2的记忆反应知之甚少，但这对于开发有效的疫苗将是重要的。B|预测SARS-CoV-2获得性免疫的时程。CTL，细胞毒性T淋巴细胞；T-FH，T滤泡辅助细胞；T-H，T-辅助细胞；T-reg，调节性T细胞。

感染SARS-CoV-2会导致不同的结局，从很大比例的无症状感染到暴发性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官衰竭和死亡。虽然SARS-CoV-2感染会引发抗体反应，但抗体水平可能取决于疾病的严重程度和病毒接种量。一旦病毒清除，新的B细胞将不再有刺激和增殖。在非典型肺炎冠状病毒-2检测呈阳性的无症状个体中已经发现了免疫球蛋白G和免疫球蛋白M抗体，但这些抗体的水平明显低于新冠肺炎患者(参考文献)。5)；这些发现需要在更大的研究中得到证实。针对刺突蛋白及其受体结合域(RBD)的抗体是中和抗体的主要目标，因为它们阻止病毒通过其进入受体ACE2与气道中的上皮细胞结合。在住院的新冠肺炎患者中发现了强大的中和抗体反应，从这些患者产生的人单克隆抗体(MAb)针对Spike Protein 6的多个表位，可能是一种有前途的治疗方法。这些中和抗体没有表现出广泛的体细胞超突变，这对基于刺突蛋白的疫苗的发展是令人鼓舞的。此外，据报道，在重症患者中使用恢复期血浆疗法可以降低死亡率。然而，我们还不知道SARS-CoV-2诱导的抗体的持久性或能防止再次感染的抗体滴度；实验室方法学的变化可能会使这一确定变得更加复杂。

诱导SARS-CoV-2特异性记忆T细胞和B细胞(相对于循环抗体)对于长期保护很重要。特别是，T-滤泡助手(T-FH)细胞表明体液免疫反应成熟，并建立了准备对可能的再次感染做出快速反应的特定记忆B细胞池。SARS-CoV-2特异性T细胞是从能够识别特定病毒表位的随机形成和预先组成的T细胞库中招募的。特异性T细胞在激发强大的B细胞应答中起重要作用，从而导致抗体亲和力成熟，其水平与血清Ig G和Ig A滴度呈正相关。在新冠肺炎感染恢复期的患者中，发现特异性中和抗体、记忆B细胞和循环TFH细胞均有较强的免疫应答。8.虽然从新冠肺炎感染中恢复的患者中，有较强的免疫应答，但与血清中和抗体、记忆B细胞和循环TFH细胞均有较强的免疫应答。

2.Chan，K.H.等人。严重急性呼吸综合征冠状病毒感染患者的血清学反应及其与人类冠状病毒229E、OC43和NL63的交叉反应。克莱恩。诊断。实验室。免疫。12,1317-1321(2005)。

3.Seow，J.等人。SARS-CoV-2感染抗体应答的纵向评价与递减。在MedRxiv https://doi.org/10.1101/2020.07.09.20148429(2020年)预印。

4.Ibarrondo，F.J.等人。轻度新冠肺炎患者血清中抗SARS-CoV-2抗体的快速衰变。N.恩格尔。J.Med.。Https://doi.org/10.1056/NEJMc2025179(2020年)。

5.Long，Q.等人。无症状SARS-CoV-2感染的临床和免疫学评价。纳特。医学部。26、1200-1204(2020)。

6.Liu，L.等人。针对SARS-CoV-2棘突上多个表位的中和抗体。《自然》584,450-456(2020)。

7.Gifoni，A.等人。新冠肺炎病患者和非暴露人群对SARS-CoV-2冠状病毒的T细胞应答靶点。181号，1489-1501号(2020)。

8.朱诺，J.A.等人。新冠肺炎恢复期患者体液和循环滤泡辅助性T细胞反应。纳特。医学部。Https://doi.org/10.1038/s41591-020-0995-0(2020年)。

9.唐、F等人。严重急性呼吸综合征恢复期患者缺乏外周记忆B细胞反应：一项为期六年的随访研究。J.免疫。186,7264-7268(2011)。

10.le Bert，N.et al.。新冠肺炎和非典型肺炎患者及正常对照血清中SARS冠状病毒2型特异性T细胞免疫功能的研究。《自然》584,457-462(2020)。

R.J.C.领导挪威卑尔根大学微生物系、豪克兰大学医院和卑尔根大学的流感中心。K.A.B.还在挪威西挪威应用科学大学安全、化学和生物医学实验室科学系工作。流感中心由挪威卫生和护理服务部、HELSE VEST(F-11628)、Trond Mohn Stifftseles、挪威研究理事会GLOBVAC(284930)、欧洲联盟(EU IMI115672、FLUCOP、H2020 874866奖励)和纳米药物Flunanoair(ERA-NET EuroNanoMed2I JTC 2016)资助。