SARS-CoV-2阳性率与循环维生素D水平的关系

在冠状病毒病治疗和疫苗-2019年(新冠肺炎)普及之前，应该探索其他降低感染率的方法。这项研究对在国家临床实验室进行的鉴定试验进行了回顾性、观察性分析，以确定循环中的25-羟基维生素D(25(OH)D)水平是否与严重急性呼吸道疾病冠状病毒2(SARS-CoV-2)阳性率有关。来自所有50个州的19万多名SARS-CoV-2结果患者于2020年3月中旬至6月中旬进行了检查，并包括了前12个月匹配的25(OH)D结果。住宅邮政编码数据需要与美国人口普查数据相匹配，并执行种族/民族比例和纬度分析。总共有191,779名患者被纳入(中位年龄，54岁[四分位数范围为40.4-64.7]；68%为女性。SARS-CoV-2阳性率为9.3%(95%C.I.9.2-9.5%)，经季节调整的平均25(OH)D为31.7(SD 11.7)。<25(OH)D<20 ng/mL的39,190例患者的SARS-CoV2阳性率(12.5%，95%C.I.12.2-12.8%)高于<30-34 ng/mL的27,870例(8.1%，95%C.I.7.8-8.4%)和≥<55 ng/mL的12,321例(5.9%，95%C.I.5.5-6.4%)。2 5(OH)D水平与SARS-CoV-2阳性之间的关系用加权二次多项式回归拟合最好，表明在总体人群中(R2=0.96)和所有研究的人口学因素分层分析中具有很强的相关性。在调整了所有人口统计学因素的多变量Logistic模型中，较低的SARS-CoV-2阳性率与较高的循环25(OH)D水平之间的关联仍然显著(调整后的优势比为每ng/mL增量0.984，95%C.I.0.983-0.986；p<；0.001)。SARS-CoV-2阳性与循环25(OH)D水平呈强烈的负相关，这种关系在纬度、种族/民族、性别和年龄范围内持续存在。我们的研究结果为探讨补充维生素D在降低SARS-CoV2感染和新冠肺炎病发病风险中的作用提供了动力。

研究表明维生素D缺乏与病毒性上呼吸道感染风险和冠状病毒病死亡率相关--2019年(新冠肺炎)[1，2]。鉴于维生素D对先天免疫系统和获得性免疫系统有许多影响作用，这种关系是可以预见的。呼吸道单核/巨噬细胞和上皮细胞组成性表达维生素D受体。维生素D通过这种受体发挥作用，在预防呼吸道感染方面可能很重要[3]。此外，维生素D的一个重要作用是抑制细胞因子的过度释放，这可能会导致“细胞因子风暴”，这是新冠肺炎相关发病率和死亡率的常见原因[4]。补充维生素D在降低严重急性呼吸道疾病冠状病毒-2(SARS-CoV-2)感染风险方面的作用尚未被研究。在评估这一潜在的干预措施之前，更好地了解维生素D状况与SARS-CoV-2NAAT阳性率之间的关系是合适的。

以前的研究检查了新冠肺炎与维生素D相关的结果中与纬度相关的差异[1，5]。然而，据我们所知，只有两项研究调查了维生素D状态与SARS-CoV-2阳性之间的直接关系，并且得出了相反的结论[6，7]。两者都是基于少量的SARS-CoV-2和25(OH)D配对结果，并且都不涉及美国患者。在这项研究中，我们评估了循环中的25-羟基维生素D[25(OH)D]水平(维生素D状态的衡量标准)与核酸扩增试验(NAAT)评估的SARS-CoV-2阳性之间的关系。

在这项对来自临床实验室的明确检测结果的回顾性观察分析中，使用了Quest Diagnostics范围内唯一的患者标识符，将2020年3月9日至6月19日进行的所有SARS-CoV-2检测结果与前12个月的25(OH)D结果进行匹配。分析仅限于每个患者一个SARS-CoV-2结果；如果任何检测结果呈阳性，则认为患者的SARS-CoV-2结果为阳性。当有多个25(OH)D结果可用时，选择最新的结果。我们排除了结果不确定的样本(检测到的两个SARS-CoV-2目标中有一个)或丢失的住宅邮政编码数据，这是分配种族/民族比例和纬度所必需的。

所有的SARS-CoV-2RNA NAAT都是由Quest Diagnostics使用美国食品和药物管理局(FDA)紧急使用授权测试中的一种(Quest Diagnostics SARS-CoV-2RNA[新冠肺炎]，定性NAAT；霍奇豹融合SARS-CoV-2试验；罗氏诊断公司的Cobas®SARS-CoV-2试验；或HOGIC Aptima SARS-CoV-2试验)进行的。我们综合了所有四种测试的结果，因为它们的敏感性和特异性非常相似[8-11]。

我们的潜在队列包括218,372名患者。剔除住宅邮政编码数据缺失(n=26387)或SARS-CoV-2NAAT结果不确定(n=206)的患者后，191,779(87.8%)患者的结果仍待分析。这个队列包括来自所有50个州和哥伦比亚特区的患者。纳入和排除的患者的中位年龄和性别分布几乎相同：年龄，54.0岁，IQR40.4-64.7，比53.7岁，IQR39.7-64.5，女性，68%比67%。纳入组(9.3%，95%C.I.9.2-9.5%)低于排除组(10.1%，95%C.I.9.7-10.4%，P<；0.001)。98.8%的纳入患者的25(OH)D水平通过免疫检测方法进行评估。

SARS-CoV2阳性率低与循环25(OH)D水平高相关(未调整优势比0.979/1 ng/mL增量，95%C.I.0.977~0.980)。回归分析表明，在总人口(图1)以及北纬、中纬和南纬(图2A)，25(OH)D水平与SARS-CoV-2阳性之间有很强的相关性(R-平方=0.96)。与25(OH)D水平相关的阳性率下降在接近55 ng/mL时呈平台期，4,016例55-59 ng/mL的SARS-CoV-2阳性率(6.0%，95%C.I.5.2-6.7%)与8305例较高值的患者(5.9%，95%C.I.5.4-6.4%)相似。25(OH)D值为30~34 ng/mL的27,870例患者的SARS-CoV-2阳性率(8.1%，95%C.I.7.8-8.4%)低于39,190例“不足”(<；20 ng/mL)患者的阳性率(12.5%，95%C.I.12.2-12.8%)(差异35%；p<；0.001)。同样，25(OH)D值为55 ng/mL的12,321例患者的≥阳性率(5.9%，95%C.I.5.5-6.4%)也低于25(OH)D值适当者(差值27%，p<；0.001)。

在9,529名来自非西班牙裔黑人为主的患者(15.7%，95%C.I.15.0-16.4%)和26,242名来自以西班牙裔为主的邮政编码的患者(12.8%，95%C.I.12.4-13.2%)中，SARS-CoV-2阳性率高于112,281名来自以白人为主的非西班牙裔邮政编码的患者(7.2%，95%C.I.7.1-7.4%；p<；0.001)。邮政编码以白人为主的非西班牙裔患者的平均(±SD)25(OH)D水平(33±11.9 ng/mL；1 ng/mL=0.400641 nmol/L)也高于以黑人为主的非西班牙裔患者(29.1±11.0 ng/mL；p<；0.001)或西班牙裔患者(28.8±10.7 ng/mL；p<；0.001)。回归分析显示，在每一组中，25(OH)D水平与SARS-CoV-2阳性之间有很强的相关性(图2B)。

与67,667名60岁的≥患者相比，120,362名年轻患者的SARS-CoV-2阳性率(10.2%，95%C.I.10.0-10.3%，vs.7.7%，95%C.I.7.5-7.9%；p<；0.001)明显高于67,667例患者，而25(OH)D的平均水平较低(29.4±10.8 ng/mL vs.35.4±12.1 ng/mL；p<；0.001)。与130,473名女性患者相比，61,305名男性患者的SARS-CoV-2阳性率较高(10.7%95%C.I.10.5%~11.0%vs.8.7%，95%C.I.8.5%~8.8%；p<；0.001)和较低的25(OH)D水平(31.30±11.4 ng/mL vs.31.9±11.8 ng/mL；p<；0.001)。回归分析显示，在所有这些组中，25(OH)D水平与SARS-CoV-2阳性有很强的相关性(图3A和3B)。

在多变量Logistic模型中，较低的SARS-CoV-2阳性率与较高的循环25(OH)D水平/ng/mL之间的关联仍然显著(调整后的优势比为0.984，95%C.I.0.983-0.986；p<；0.001)。调整和未调整的模型中的其他重要因素是男性、北纬和中纬度、以黑人为主的非西班牙裔邮政编码以及以西班牙裔邮政编码为主的邮政编码(表1)。

这些结果表明循环25(OH)D水平与SARS-CoV-2阳性呈负相关。在整个人群中，血液循环水平为25(OH)D&20 ng/mL的人与血液水平为30-34 ng/mL的人相比，阳性率高出54%。SARS-CoV-2阳性的风险持续下降，直至血清水平达到55 ng/mL。考虑到包括流感在内的呼吸道病毒病原体风险与25(OH)D水平之间已确立的反向关系，这一发现并不令人惊讶[14-16]。补充维生素D可能会减少急性呼吸道感染，特别是在维生素D缺乏症患者中[17]。先前的一项研究发现，循环中25(OH)D水平每增加4 ng/mL，季节性感染的风险降低7%，每ng/mL减少约1.75%[18]。这与我们调整后的多变量模型中发现的每ng/mL SARS-CoV-2阳性风险降低1.6%非常相似。

循环中25(OH)D水平最低的患者在北纬度、中纬度和南纬度地区的SARS-CoV-2绝对值高出约5-7%。事实上，新冠肺炎的诊断，特别是死亡率，

这项回顾性研究的局限性包括，SARS-CoV-2的检测是基于选择因素，包括症状的存在和严重程度以及与感染者的接触。高危群体，如医护人员和急救人员，也更有可能接受检测。另一个限制是，种族/族裔估计是基于按邮政编码划分的美国人口普查总比例。可能还有许多其他潜在的混杂因素，在这项研究中既没有确定也没有加以控制。正如预期的那样，考虑到SARS-CoV-2可以感染任何人，多变量模型显示出较差的总体拟合和相关性统计。该模型的目的是确定在调整其他已确定的因素后，循环25(OH)D水平是否仍然与SARS-CoV-2阳性显著相关。

这项研究的主要优势是在一个大的队列中直接评估循环25(OH)D水平；与使用纬度替代维生素D状态时相比，这种方法可以更清楚地阐明循环25(OH)D水平与SARS-CoV-2阳性之间的关系。

总而言之，SARS-CoV-2NAAT阳性与循环25(OH)D水平呈强烈的负相关，这种关系在纬度、种族/民族、性别和年龄范围内持续存在。我们的发现为探讨补充维生素D在降低SARS-CoV2感染和新冠肺炎病风险中的作用提供了进一步的理论依据。如果对照试验发现这种关系是致病的，其影响是巨大的，并将提供一种廉价的、容易获得的方法来帮助预防感染，特别是对那些维生素D缺乏的人。这对非洲裔美国人和拉丁裔社区来说可能会变得更加重要，他们受到新冠肺炎和维生素D缺乏症的影响不成比例。在此期间，根据现有的内分泌学会指南，作者根据个人需求、风险因素和私人医生的建议推荐负责任的维生素D补充剂[23]。

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