研究人员发现冠状病毒进入人类细胞的第二把“钥匙”

为了有效地感染人类细胞，导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒能够使用一种名为Neuropilin-1的受体，这种受体在许多人体组织中都非常丰富，包括呼吸道、血管和神经元。这一突破性发现是由德国慕尼黑工业大学的神经科学家米卡·西蒙斯(Mika Simons)和芬兰赫尔辛基大学生物与环境科学系的病毒学家朱塞佩·巴里斯特里(Giuseppe Balistreri)领导的一个德国-芬兰研究小组取得的。

参与这项研究的赫尔辛基大学生物与环境科学学院病毒细胞生物学研究小组组长安德烈·朱塞佩·巴利斯特里博士(Dr.Giuseppe Balistreri)表示：“众所周知，SARS-CoV-2使用受体ACE2感染我们的细胞，但病毒经常使用多种因素来最大限度地发挥其感染潜力。”与低水平存在的主要受体ACE2不同，Neuropilin-1在鼻腔细胞中含量非常丰富。Balistreri解释说，这是一个具有重要战略意义的本地化，可能有助于这种新的冠状病毒的有效传染性，这种病毒已经导致了一场大流行，并在世界各地迅速传播。

SARS-CoV-2还感染包括鼻黏膜在内的上呼吸道系统，因此传播迅速。“即使我们只是呼吸或说话，这种病毒也能够离开我们的身体”，Balistreri补充说。Balistreri团队的年轻研究员、这项研究的主要贡献者之一Ravi Ojha解释说：“我们研究的起点是这样一个问题：为什么SARS-CoV和SARS-CoV-2即使使用相同的主要受体ACE2，它们的传播方式却如此不同？”SARS-CoV-1是一种冠状病毒，导致了2003年的一次规模小得多的疫情爆发。

为了了解如何解释这些差异，研究人员与赫尔辛基大学教授Olli-Vapalahti的团队合作，研究了病毒表面蛋白，即像钩子一样将病毒锚定在细胞上的尖峰。Balistreri透露，“当SARS-CoV-2基因组序列在1月底公布时，一些事情让我们感到惊讶。与它的老亲戚相比，新的冠状病毒在其表面蛋白上获得了“额外的一块”，这也在许多毁灭性的人类病毒中发现，包括埃博拉病毒、艾滋病病毒和高致病性禽流感病毒株等。我们认为这能带我们找到答案。但是怎样做呢？“。

这项研究的转折点是，瑞士苏黎世ETH研究所荣休教授、Balistreri的前导师Ari Helenius与两位同事讨论了这一问题，这两位同事是爱沙尼亚塔尔图大学的爱沙尼亚癌症生物学家Tambet Teesalu教授和美国加州大学的Erkki Ruola hti教授。蒂萨鲁教授知道，新冠状病毒获得的相同序列也存在于某些使用神经肽受体的细胞蛋白质和激素中。早在2009年，蒂萨鲁博士和他的同事们就提出，“也许，与我们的荷尔蒙相似，拥有这种钥匙的病毒可以利用神经肽受体进入人体组织”。

科学家团队一起研究了神经肽是否对感染SARS-CoV-2很重要。西蒙斯、蒂萨鲁和巴里斯特里团队与来自澳大利亚昆士兰大学和其他研究机构的同事一起进行的实验现在支持了这一假设。有趣的是，英国布里斯托尔大学的一个独立的科学家团队也获得了类似的结果，并证实病毒尖峰直接与Neuropilin-1(参考文献1)结合。Doi：10.1126/cience.abd3072)。

通过用抗体特异性地阻断Neuropilin-1，研究人员能够显著减少实验室细胞培养中的感染。“如果你认为ACE2是进入细胞的门锁，那么Neuropilin-1可能是引导病毒进入细胞大门的一个因素。ACE2在大多数细胞中的表达水平非常低。因此，病毒很难找到进入的大门。其他因素，如Neuropilin-1，可能会帮助病毒找到它的门“，Balistreri说。

由于嗅觉障碍是新冠肺炎的症状之一，而且已知神经毛细蛋白-1定位于鼻腔的细胞层，科学家们检查了已故新冠肺炎患者的组织样本。慕尼黑理工大学分子神经生物学教授、该研究的共同负责人米卡·西蒙斯(Mika Simons)表示：“我们想要找出配备了Neuropilin-1的细胞是否真的感染了SARS-CoV-2，结果发现是这样的。”

在老鼠身上的进一步研究表明，神经匹林-1能够从鼻黏膜转运到中枢神经系统。通过鼻子给这些动物注射病毒大小的微小颗粒。这些纳米颗粒经过化学工程处理，与神经肽-1相连。结果发现，几个小时后，纳米颗粒到达了大脑的神经元和毛细血管，而没有神经毛细蛋白-1亲和力的对照颗粒则没有。“我们可以确定，至少在我们的实验条件下，Neuropilin-1促进了向大脑的运输，但我们不能得出任何结论，这是否也适用于SARS-CoV-2。西蒙斯说：“在大多数患者中，这一途径很可能受到免疫系统的抑制。”

Balistreri谨慎地总结道：“目前推测直接阻断神经匹林是否可能是一种可行的治疗方法还为时过早，因为这可能会导致副作用。这一点将不得不在未来的研究中加以考虑。目前，我们的实验室正在测试我们专门设计的新分子的效果，这些分子是为了中断病毒和神经粘连蛋白之间的联系而设计的。初步结果非常有希望，我们希望在不久的将来获得活体实验的验证。“。

Neuropilin-1促进SARS-CoV-2细胞进入和传染性，Ludovico Cantuti-Castelvetri等人，Science(2020年)，DOI：10.1126/Science。abd2985。

资金：在巴里斯特里实验室进行的工作主要由捐款和芬兰科学院提供资金。