药物可在几天内逆转与年龄有关的认知能力下降

根据加州大学旧金山分校的科学家的一项新研究，仅几剂量的实验药物就可以逆转与年龄有关的小鼠记忆力和心理灵活性的下降。这种名为ISRIB的药物已经在实验室研究中显示出在创伤性脑损伤（TBI）数月后恢复记忆功能，逆转唐氏综合症的认知功能障碍，预防与噪音有关的听力损失，与某些类型的前列腺癌作斗争甚至增强健康动物的认知。在2020年12月1日发表在开放存取期刊eLife上的这项新研究中，研究人员显示，老年小鼠的年轻认知能力快速恢复，伴随着大脑的复兴，这可能有助于解释大脑功能的改善。

ISRIB的极快效果首次表明，与年龄相关的认知丧失的重要组成部分可能是由一种可逆的生理性阻滞引起的。而不是更永久的退化，＆＃34;苏珊娜·罗西（Susanna Rosi）博士说，刘易斯（Lewis）和露丝·科森（Ruth Cozen）担任主席，同时还是神经外科以及物理疗法和康复科学系的教授。

＆＃34;数据表明，老年大脑并没有像通常所认为的那样永久丧失基本的认知能力，而是这些认知资源仍然存在，但由于细胞压力的恶性循环而被某种方式阻止了，＆＃ 34;加州大学旧金山分校生物化学与生物物理学系教授，霍华德·休斯医学研究所研究员彼得·沃尔特博士补充道。 ＆＃34;我们与ISRIB的合作展示了一种打破这种循环并恢复随着时间而逐渐消失的认知能力的方法。

沃尔特（Walter）数十年来对细胞应激反应的研究获得了众多科学奖项，包括突破性奖，拉斯克奖和肖奖。 ISRIB是在2013年在Walter的实验室中发现的，其工作原理是重新启动细胞。蛋白质生产机器受到这些应激反应之一的抑制后，这种细胞应激反应是一种细胞质量控制机制，称为综合应激反应（ISR； ISRIB代表ISR InhiBitor）。

ISR通常会检测细胞中蛋白质产生的问题（可能是病毒感染或促进癌症的基因突变的迹象），并会通过制动细胞的蛋白质合成机制来做出反应。沃尔特及其同事发现，这种安全机制对于清除行为异常的细胞至关重要，但如果卡在大脑等组织内的适当位置，则会导致严重问题，因为细胞会失去正常运行的能力。

特别是，沃尔特和罗西（Walter and Rosi）最近进行的动物研究，得益于罗杰斯家庭基金会（Rogers Family Foundation）的早期慈善支持，使得长期ISR活化与TBI术后患者持续出现的认知和行为缺陷有关，这表明在小鼠中，短暂的ISRIB治疗可以重启ISR，几乎在一夜之间恢复大脑的正常功能。

TBI患者的认知功能障碍通常被认为是过早的衰老，这导致Rosi和Walter怀疑ISR是否也可能是纯粹与年龄相关的认知功能下降的原因。众所周知，衰老会损害整个身体的细胞蛋白质生产，因为生命中的许多侮辱不断堆积，诸如慢性炎症的应激源逐渐消散于细胞，可能导致ISR的广泛活化。

我们已经看到ISRIB如何通过来恢复动物的认知，这在许多方面就像是与年龄相关的认知下降的加速版本，＆＃34; Rosi表示，他是UCSF脑脊髓损伤中心的神经认知研究主任，也是UCSF威尔神经科学研究所的成员。 ＆＃34;看来这是个疯狂的主意，但是问问该药是否可以逆转衰老的症状，只是顺理成章的下一步。

在这项新研究中，由Rosi实验室博士后Karen Krukowski博士领导的研究人员通过找到一个隐藏的平台，训练了成年动物从水迷宫中逃脱，这对于年长的动物来说通常是很难做到的。但是在为期三天的训练过程中每天接受小剂量ISRIB的动物和年轻的老鼠都能完成这项任务，比同龄未接受这种药物的动物要好得多。

然后，研究人员测试了这种认知复兴能持续多长时间，以及它能否推广到其他认知技能。最初的ISRIB治疗几周后，他们训练了同样的老鼠以摆脱迷宫，而迷宫的出口每天都在变化，这是对像人类一样容易受其束缚的衰老小鼠的心理适应性测试。在三周前接受了短暂ISRIB治疗的小鼠仍表现出年轻水平，而未经治疗的小鼠继续挣扎。

为了了解ISRIB可能如何改善脑功能，研究人员在给动物单剂量ISRIB的一天后，研究了海马细胞的活动和解剖结构，海马是在学习和记忆中起关键作用的大脑区域。他们发现神经元衰老的常见特征在一夜之间消失了：神经元。电活动变得更加灵敏，并对刺激做出反应，细胞与周围的细胞显示出更强的连通性，同时还表现出能够彼此之间形成稳定连接的能力，通常只在年轻的小鼠中才能见到。

研究人员正在继续精确研究ISR如何在衰老和其他情况下破坏认知，并了解ISRIB的认知益处可能持续多长时间。新发现引起的其他难题之一是，ISRIB还改变了免疫系统T细胞的功能，而T细胞也容易出现与年龄有关的功能障碍。这些发现表明，该药物可以改善老年动物的认知能力，并且可能对阿尔茨海默氏病至糖尿病等疾病产生影响，这些疾病与免疫系统老化引起的炎症加剧有关。

＆＃34;这让我非常激动，因为我们知道衰老对T细胞具有深远而持久的影响，而且这些变化会影响海马的脑功能，＆＃34;罗西说。 ＆＃34;目前，这只是一个有趣的观察，但是它为我们提供了一组非常激动人心的生物难题。

事实证明，慢性ISR活化和导致的细胞蛋白质生成受阻可能在各种神经系统疾病中发挥作用。以下是根据贝勒医学院的Walter和他的同事Mauro Costa-Mattioli最近进行的综述得出的这些疾病的部分列表，这些疾病可能可以通过ISRIB等ISR重置剂进行治疗：

沃尔特说，ISRIB已获得加利福尼亚州旧金山市一家从事衰老生物学研究的公司Calico的许可，其他制药公司也开始采用将ISR靶向治疗疾病的想法。

有人可能会认为，干扰ISR（一种至关重要的细胞安全机制）肯定会产生严重的副作用，但是到目前为止，在他们的所有研究中，研究人员均未观察到任何副作用。沃尔特说，这可能是由于两个因素造成的。首先，只需使用几剂ISRIB，即可将不健康的慢性ISR激活恢复为更健康的状态，此后，它仍然可以正常响应单个细胞中的问题。其次，ISRIB在以最有效的形式主动使用ISR时几乎没有任何效果，例如，对抗侵略性病毒感染。

自然，这两个因素使该分子不太可​​能具有负面副作用，并且作为潜在的治疗剂更具吸引力。根据Walter的说法：＆＃34;似乎太好了，难以置信，但是使用ISRIB，我们似乎已经找到了一个理想的治疗窗口来操纵ISR的最佳选择。更多信息：Karen Krukowski等。小分子认知增强剂可逆转小鼠与年龄有关的记忆衰退，eLife（2020年）。 DOI：10.7554 / eLife.62048