一只眼睛的基因疗法可改善双眼的视力

在一项旨在改善Leber遗传性视神经病变患者视力的3期基因治疗试验中，即使只进行了治疗，接受者的双眼视力也有所改善。结果和对发现的可能解释的调查报告于12月9日发表在《科学转化医学》上。

这篇论文“具有很强的临床意义，单次注射可能足以产生双侧效果，”托马斯·科里登说。他在丹麦的奥豪斯大学研究眼基因疗法，但并未参与这项工作。

Leber遗传性视神经病变（LHON）的发作是突然的。患者（通常是年轻人）开始失去一只眼睛中心的视力。在几个月内，另一只眼睛随之而来，使他们在法律上视而不见。该疾病是由线粒体基因组中的点突变引起的，该突变导致视网膜神经节细胞功能障碍和死亡，视网膜神经节细胞的轴突构成视神经。大约70％的患者具有相同的突变，称为MT-ND4。

“如果您要从某个地方开始，那么应对这种变体是有意义的，”英国剑桥大学的眼科医生Patrick Yu-Wai-Man说。他和他的合作者，包括来自GenSight Biologics的团队以及由匹兹堡大学医学中心眼科医生José-AlainSahel领导的小组，以及其他小组，以前表明，可以在动物模型和细胞培养中使用基因校正点突变。治疗。

Yu-Wai-Man解释说，由于线粒体具有两个膜，即外膜和内膜，因此很难将遗传物质吸收到线粒体基因组中。在临床试验中，他，萨赫勒和他的同事通过注入含有ND4基因的野生型拷贝的AAV载体并添加了线粒体靶向序列来克服了这一障碍-该策略已被证明可以正确指导ND4的蛋白质产物以及其他线粒体基因传递给细胞器

视力丧失发作后六至十二个月内，通过单只注射入玻璃体液中的37例患者中的每例均接受了治疗性病毒。他们的另一只眼睛也接受了假手术：外科医生用钝的插管按压了眼睛，以模拟注射过程。

Yu-Wai-Man告诉《科学家》杂志：“我们认为，如果要产生一种效果，那只眼睛就会孤立起来，然后另一只眼睛将是完美的内部控制。” “但事实证明并非如此。”

经过假手术处理的眼睛略有延迟，两只眼睛开始好转。到治疗后96周，其中29位患者的双眼都获得了视力，并报告了其生活质量的提高。

迈阿密大学的眼科医生Byron Lam表示：“患者的确可以改善病情，但是即使进行了治疗，它们的功能仍然非常低。”在研究结束时，大多数受试者仍处于法律失明状态。

为了确定可能发生的双边影响，Yu-Wai-Man和同事将这种治疗性病毒注射到了三只猴子的一只眼睛中。三个月后，他们在未注射的眼睛和视神经中发现了病毒DNA。这就增加了病毒载体在未经处理的眼睛中提供野生型蛋白的可能性，但这不是有力的证据。

在灵长类动物的未经治疗的眼睛中发现病毒DNA“比确定的还差一点，因为仅DNA表达并不能证明您正在获得治疗效果。检测DNA并不意味着存在mRNA表达或蛋白质产生。”俄勒冈健康与眼科学中心的眼科医生Mark Pennesi说。科学大学的人没有参加这项工作。

Yu-Wai-Man同意以前的工作表明，“载体可能在神经元内传播，但我们还需要保持批判性的思维，并认为可能还有其他解释”。他补充说，可能是将载体注入一只眼睛会导致某种形式的局部炎症，从而诱发线粒体的生物发生，从而使线粒体更好地发挥作用。另一种选择是，一只眼睛的改善会导致大脑部分解释来自眼睛的信号而进行重组，这可能会增强整体视力。

“显然，需要进一步研究以了解病毒DNA载体眼内扩散如何发生的潜在机制，以及视神经是否存在其他直接交流的机制，”中国同济医院眼科医师李斌参与这项研究，并在给《科学家》的电子邮件中写道。李解释说，他的小组还报告说，注入一只眼睛的材料可以到达另一只视神经。

他写道，这些发现对将来如何进行这类研究具有影响。他们已经证明“经对侧假手术治疗的眼睛不能作为临床研究的'真正的内部控制'。”

“当您阅读本文时，您会感到有些兴奋，然后在某种程度上您会感到失望，因为这种治疗看起来确实有某种积极的作用-它的作用远不止会发生与疾病的自然病史有关。不幸的是，结果会因您只治疗一只眼睛而混淆了，但未经治疗的对照眼却有所改善。”彭尼西告诉《科学家》杂志。 “那么问题就变成了。 。 。你为什么得到那个结果？”

与学术合作者一起，为GenSight Biologics提供咨询的Yu-Wai-Man将继续探讨这个问题，因为他们专注于该疗法的正在进行的临床试验。

P.Yu-Wai-Man等人，“单方面基因治疗注射治疗Leber遗传性视神经病变的双侧视觉改善”，《科学转化医学》，doi：10.1126 / scitranslmed.aaz7423，2020年。

更正（12月14日）：故事已更新，以删除提及未参与工作的公司的情况，并指定注射了眼睛中的哪个液腔。科学家对此错误表示遗憾。