根据今天发表在《自然》杂志上的一项研究，在化学诱导下产生高水平自闭症相关肠道分子的小鼠具有类似焦虑的行为和不同寻常的大脑连接模式。研究人员说，这些发现提供了一种直接机制，通过这种机制，肠道可以向大脑发送信号并改变发育。
加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学（McMaster University）精神病学和行为神经科学教授简·福斯特（Jane Foster）没有参与这项研究，她说：“这是一篇真正的机械论论文，[就像]该领域一直在要求的那样。”。虽然目前尚不清楚这种确切的信号通路是否发生在人身上，但她说，“这项工作将为我们找到答案。”
这种分子4-乙基苯酚（4EP）由小鼠和人的肠道微生物产生。结肠和肝脏中的一种酶将4EP转化为4-乙基苯基硫酸盐（4EP），然后在血液中循环。
先前的研究表明，在子宫内暴露于母体免疫应答的小鼠血液中4EPS水平异常高，一些自闭症患者也是如此。给小鼠注射这种分子会增加焦虑的表现。但目前尚不清楚该分子如何影响这些特性。
在这项新的研究中，研究人员表明4EPS可以进入大脑，它的存在与大脑连接的改变以及帮助传导电信号的轴突周围绝缘层髓鞘的减少有关。研究小组发现，提高髓鞘生成细胞的功能可以缓解动物的焦虑。
首席研究员萨基斯·马兹马尼安是位于帕萨迪纳的加利福尼亚理工学院的微生物学教授，他说：“这可能是第一次，也可以说是第一次证明特定微生物分子对复杂行为有如此深远的影响。”。“它是如何做到的，我们仍然需要理解。”
马兹马尼安和他的同事设计了两株细菌，以产生大量将氨基酸酪氨酸转化为4EP的酶。没有肠道微生物群的无菌小鼠喂食这些生物工程细菌后，血液中4EPS水平较高，行为也发生了改变。与对照组小鼠相比，对照组小鼠喂食不含工程酶的细菌，它们表现出更多的焦虑样行为、非典型社交行为和更少的超声波发声。
然而，两组小鼠在认知任务上的表现相似，这表明4EP增加的影响仅限于情绪行为。功能性超声图像显示，与这一观点一致，4EPS水平高的小鼠在与情绪处理相关的大脑区域具有不同寻常的连接模式。
在细胞水平上，这些动物有未成熟的少突胶质细胞，即产生髓鞘的脑细胞。研究人员说，它们在整个大脑中的髓鞘形成水平也很低，这可以解释连接的变化。
研究人员发现，用富马酸氯马斯汀（clemastine fumarate）药物治疗4EPS小鼠可以防止动物焦虑行为的增加，富马酸氯马斯汀可以促进少突胶质细胞的成熟。
马兹马尼安说：“这告诉我们，少突胶质细胞成熟的停滞对行为的改变至关重要。”。
Axial Therapeutics是Mazmanian共同创建和指导的一家基于微生物组的治疗公司，该公司正在进行一项实验药物AB-2004的临床试验，该药物可以在整个胃肠道吸收4EP，目的是治疗自闭症儿童的过敏性。研究小组在《自然医学》（Nature Medicine）的研究中发现，给4EPS水平高的小鼠服用AB-2004可以降低这些水平，并减轻动物的焦虑样行为，该研究也发表在今天的《自然医学》（Nature Medicine）上。
新研究显示，该药物在26名自闭症青少年中安全且耐受性良好，初步证据表明，它降低了参与者的4EPS水平，减轻了他们的焦虑和易怒。但由于该试验仅用于评估安全性，因此没有对照组。它也是开放标签，这意味着参与者及其护理者知道他们正在接受药物，增加了安慰剂效应的可能性。
“我会注意到，人类的研究是很早的，”新西兰奥克兰大学生物统计学教授胡说，他在MaMaMiNa的研究小组的2019篇论文中提出了对有缺陷的统计分析的担忧。
Lumley没有发现新研究中存在任何类似的问题，但警告称，目前的临床试验结果只能评估“该治疗是否值得适当测试。从试验结果中得出任何关于有效性或潜在生物学机制的有力结论都是不恰当的。”
其他人对这两篇论文中的发现仍持怀疑态度。爱尔兰都柏林三一学院遗传学和神经科学副教授凯文·米切尔（Kevin Mitchell）说，“他们把老鼠带到非常高水平的这种化学物质中，它们的大脑在发育过程中会发生一些奇怪的事情。”。“对我来说，这似乎真的是一种人为的情况。”
Mitchell将该方案比作发现喂给老鼠的食物的量异常高会导致癌症：“也许芹菜中大量浓缩的某种特定化学物质可以做到这一点，但这并不能让我想停止吃芹菜，”他说。
但Mazmanian说，工程菌是专门设计的，产生水平的4EPS与那些在自闭症小鼠模型中看到的一样。“我们使用大量分子浓度的说法是完全不真实的，”他说。
米切尔说，即使4EPS对人的大脑发育有类似的影响，根据提出的机制，尚不清楚为什么在青少年中阻断该分子会影响他们的焦虑。“如果这种分子影响髓鞘形成，那么，在大脑已经有髓鞘的儿童中，这种分子被阻断数周是为了做些什么？它怎么可能通过这种机制产生影响？”
马兹马尼安和他的同事承认，还有很多事情尚不清楚，包括该分子与大脑的确切相互作用，以及该药物是否会在人体内被证明有效。
“这只是冰山一角，”马兹马尼安说。“还有更多的生物学需要探索。”
他说，他的团队计划在大脑中寻找4EPS受体，以更好地了解该分子如何影响少突胶质细胞的成熟。Axial Therapeutics正在继续收集正在进行的随机、安慰剂对照临床试验的数据，以评估AB-2004的有效性。